Alfa-synuclein

Úvod

Kvartérní struktura AS ve 3D projekci.

α-synuclein (aSyn; AS) je malý neuronální protein kódovaný genem SNCA. Fyziologicky se uplatňuje zejména při regulaci synaptické transmiterové signalizace. Patologické změny jeho struktury a množství jsou úzce spojeny s patogenezí synukleinopatií, zejména Parkinsonovy nemoci.

Struktura

AS je tvořen 140 aminokyselinami. Lze jej rozdělit na tři funkční oblasti:

• N-terminální doména (1–60 - pozice aminokyselin) – váže se na lipidové membrány, ovlivňuje jejich tvar a uspořádání.

• Centrální hydrofobní oblast (NAC, 61–95) – odpovídá za tendenci proteinu k agregaci.

• C-terminální doména (96–140) – bohatá na kyselé aminokyseliny a prolin; zajišťuje interakce s dalšími proteiny.

V organismu je AS přítomen převážně v presynaptických zakončeních neuronů, ale také v jádře, mitochondriích a v některých periferních tkáních (srdce, příčně pruhovaná svalovina, enterický nervový systém).

Fyziologické funkce

α-synuclein reguluje uvolňování neurotransmiterů stabilizací SNARE komplexů (vazbou na VAMP2) a modulací mobility synaptických vezikul. Dále se podílí na opravě dvojvláknových zlomů DNA (mechanismus non-homologous end joining). V neurogenních oblastech mozku podporuje aktivaci neurálních progenitorových buněk a přispívá k rozvoji kognitivních funkcí.

Patologická role

Patologická agregace AS vede k tvorbě beta-skládaných fibril, z nichž vznikají Lewyho tělíska – typický neuropatologický znak synukleinopatií.

Genetické příčiny familiárních forem Parkinsonovy choroby zahrnují:

• bodové mutace (A53T, A30P, E46K),

• duplikace nebo triplikace genu SNCA (chromozom č. 4).

Patologický AS se šíří „prion-like“ mechanismem mezi buňkami. Toto šíření je spojeno s poruchou mikrotubulárního aparátu, synaptické a mitochondriální dysfunkcí, oxidačním stresem a aktivací neurozánětu.

Významné je i ukládání patologického proteinu v periferních tkáních, především v enterickém nervovém systému, což podporuje hypotézu tzv. gut-brain axis. Nové studie ukazují, že ledviny se podílejí na odstraňování AS z oběhu; jejich dysfunkce může usnadnit jeho patologické hromadění a šíření do CNS.

Vztah k neurozánětu

α-synuclein moduluje aktivitu mikroglie a astrocytů, čímž ovlivňuje průběh neurozánětlivých procesů. Ty se podílejí na postupné degeneraci neuronů. Patologické agregáty AS byly detekovány také v sítnici, což může vysvětlovat časné vizuální symptomy u Parkinsonovy nemoci.

Diagnostika

α-synuclein a jeho modifikované formy (např. fosforylovaná pS129) lze detekovat v mozkomíšním moku a plazmě. Přítomnost modifikovaných forem nemusí vždy korelovat s klinickým obrazem.

Terapeutické směry výzkumu

Současný výzkum se zaměřuje na:

• inhibici fibrilace AS (např. pomocí kuminaldehydu),

• charakterizaci strukturálních variant AS,

• studium mechanismů jeho šíření,

• rozlišení podtypů Parkinsonovy nemoci podle místa počátku patologického procesu,

• vývoj cílených terapií zaměřených na interakce proteinu s membránami a mitochondriemi.

Shrnutí

α-synuclein je klíčovým proteinem neuronů, jehož fyziologické role zahrnují regulaci neurotransmise, udržování integrity DNA a podporu neurogeneze. Patologické změny jeho struktury a množství vedou k agregaci a neurodegeneraci typické pro synukleinopatie. Nové poznatky o jeho metabolismu a šíření mezi buňkami, včetně úlohy periferních orgánů, představují důležitý základ pro budoucí diagnostické a terapeutické strategie.

Odkazy

https://en.wikipedia.org/wiki/Alpha-synuclein

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39849144/

https://medicalxpress.com/news/2025-02-link-renal-failure-parkinson-disease.html

https://www.sciencealert.com/parkinsons-disease-might-not-start-in-the-brain-study-finds