Hurá!   WikiSkripta jsou v novém! Vzhled ale není jediná věc, která se změnila, pod kapotou je novinek mnohem víc. Podívejte se na podrobnosti.

BRCA

Z WikiSkripta

BRCA1, BRCA2
BRCA1 17q21.31, BRCA2 13q3.1
Asociované choroby HBC (hereditary breast cancer syndrome) a HBOC (hereditary breast/ovarian cancer syndrome)
Funkce tumor supresorové geny
OMIM

BRCA1 113705

BRCA2 600185
HGNC

BRCA1 1100

BRCA2 1101

BRCA (BReast CAncer) jsou tumor supresorové geny. V organismu se nachází ve dvou typech BRCA1 a BRCA2. Produkty těchto genů se účastní kontroly buněčného cyklu a oprav poškozené DNA. Mutace zvyšuje riziko vzniku nádorových onemocnění, zejména prsu a vaječníků.

Genetický podklad[upravit | editovat zdroj]

BRCA1 se nachází na dlouhém raménku chromozomu 17 a má 22 exonů. Produktem je velký protein pBRCA1 (220 kDa). BRCA2 je lokalizován na chromozomu 13q. Produktem je polypeptid pBRCA2 velký 384 kDa.[1] Proteiny pBRCA1 a pBRCA2 se nachází v jádře. Obsahují vazebné domény, které jim umožňují interagovat s dalšími proteiny. Prokázanou interakcí je vazba s produktem genu RAD51.

Princip působení[upravit | editovat zdroj]

Funkce produktů BRCA genů

Na poškození DNA zareaguje produkt genu AT. Proteinkinasa ATM spustí fosforylační kaskádu, během níž se fosforyluje protein pBRCA1. Ten následně interaguje s proteinem pRAD51, který se účastní oprav dvouřetězcových zlomů DNA procesem homologní rekombinace. Protein pBRCA2 také interaguje s tímto komplexem. Jeho úlohou je transportovat pRAD51 do místa poškození.

Mutace[upravit | editovat zdroj]

Mutace v genech BRCA1 a BRCA2 se v rodinách dědí autosomálně dominantně s vysokou penetrancí. Frekvence v populaci je přibližně 1:800.[2] Dědičné mutace v těchto genech jsou odpovědné za HBC (hereditary breast cancer syndrome) a HBOC (hereditary breast/ovarian cancer syndrome). V populaci je abnormalitami v genech způsobeno 3–5 % malignit prsu. Mutace v genech BRCA se podílí při vývoji přibližně u 2/3 hereditárních nádorů.[3] Detekované mutace mají rozmanité důsledky.[1]

  1. Delece 11bp v exonu 2 nebo inzerce 1bp v exonu 20 vede k posunu čtecího rámce (frameshift).
  2. Mutace v exonu 11 vede k zařazení stop kodonu (nonsense mutace).
  3. Missense mutace v exonu 21 zařadí v hotovém polypeptidu arginin na místo methioninu.
  4. Mutací může být ovlivněna i regulační oblast, což znamená, že tyto geny nemusí být vůbec transkribovány.

Prognóza[upravit | editovat zdroj]

Riziko vzniku nádorů ohrožujících život je u nositelek mutací celoživotně velmi vysoké. DCIS (ductal carcinoma in situ) se u pacientek vyvíjí o 10–15 let dříve. Invazivní nádory se objevují o 15–20 let dříve v porovnání se sporadickým výskytem. Poměrně charakteristickým znakem pro nádory je, že neexprimují hormonální receptory.[3]

Rizika vzniku karcinomů [3]
Gen Riziko nádoru prsu Riziko nádoru ovarií
BRCA 1 87 % 40–60 %
BRCA 2 87 % 23 %

Mezi nádory asociované s dysfunkcí BRCA genů patří dále karcinom dělohy, pankreatu, prostaty, tračníku, rekta a kůže (maligní melanom).

Indikace k vyšetření[upravit | editovat zdroj]

Schéma rodokmenu s BRCA mutací

Vyšetření se může provádět na základě již diagnostikovaného nádoru pacientům podle následujících kritérií[2]:

  • karcinom prsu nebo vaječníků diagnostikovaný do 35. roku života ženy;
  • karcinom prsu u muže kdykoli v průběhu života (musí být vyloučeny další možné příčiny);
  • karcinom prsu i vaječníků u jedné pacientky zároveň (nádorová duplicita);
  • oboustranný karcinom prsu (první léze diagnostikována do 40. roku věku).

Dále se mohou testovat pacienti se zatíženou rodinnou anamnézou[2]:

  • dvě příbuzné prvního stupně (přes otce druhého stupně) s karcinomem prsu nebo vaječníků (min. jeden diagnostikován do 50. roku věku);
  • tři a více karcinomů prsu nebo vaječníků v příbuzenstvu prvního i druhého stupně v jedné linii bez ohledu na věk.

Testování zdravých rodinných příslušníků u pozitivně testovaných osob podléhá etickému kodexu. Dceři od pozitivně testované ženy může být vyšetření nabídnuto od 18. roku věku.

Diagnostika[upravit | editovat zdroj]

Prvotní výběr osob s pravděpodobnou mutací v genech se provádí zpravidla na základě rodinné anamnézy. Během konzultace s genetikem by měl být sestaven rodokmen, který zahrnuje výskyt nádorů (zejména prsu nebo gynekologické oblasti) v předchozích generacích u nižší věkové kategorie. Jednotlivá pracoviště mají lehce odlišná kritéria pro následné testování přítomnosti mutací pomocí molekulárně genetických metod. Pokud má pacient potvrzenou konkrétní mutaci v předchozích generacích, je většinou testován právě na ni. Negativní výsledek testování tedy znamená, že pacient nemá danou testovanou mutaci (nebo několik nejčastěji testovaných). To ovšem nevylučuje možnost privátní mutace, tedy takové, která ještě nebyla v populaci detekována. V současnosti je identifikováno více jak 300 mutací genu BRCA1, z nichž 50 % je privátních.[1]

Léčba[upravit | editovat zdroj]

Pro zdravé nosiče mutace se doporučuje sledování od 20. roku věku. Muži – přenašeči se sledují od 30. roku věku. U žen je možné navrhnout preventivní mastektomii a adnexektomii. Riziko vzniku nádoru prsu se po výkonu snižuje na 1–5 %.[4] Pacientky jsou sledovány podle doporučeného schématu.

Doporučené schéma sledování pacientek [4]
Věk Vyšetření Frekvence
20 let samovyšetřování prsů 1× měsíčně
klinické vyšetření prsů 1× za 6 měsíců
ultrazvuk prsů 1× za 6 měsíců
nádorové markery CA 125, CEA, CA 15.3 1× za rok
kožní vyšetření 1× za rok
21 let transvaginální ultrazvuk 1× za 6 měsíců
25 let magnetická rezonance prsů 1× za rok
30 let mamografie 1× za rok
transkutánní UZ břicha 1× za rok
40 let hemokult test 1× za rok
45 let koloskopie 1× 3 roky

Odkazy[upravit | editovat zdroj]

Související články[upravit | editovat zdroj]

Externí odkazy[upravit | editovat zdroj]

Reference[upravit | editovat zdroj]

  1. a b c SNUSTAD, D. Peter a Michael J. SIMMONS. Genetika. 1. vydání. Brno : Masarykova univerzita, 2009. 871 s. s. 681–685. ISBN 978-80-210-4852-2.
  2. a b c KUCHYŇKA, Petr. Onkogyn.cz [online]. [cit. 2017-04-01]. <http://onkogyn.cz/informace-pro-lekare/dedicne-syndromy-26/proc-testovat-prave-geny-brca-a-brca-89/>.
  3. a b c PAVLIŠTA, David, et al. Neinvazivní karcinomy prsu. 1. vyd vydání. Praha : Maxdorf s.r.o, 2008. 181 s. s. 34–41. ISBN 9788073451738.
  4. a b ADAM, Zdeněk a Marta KREJČÍ. Obecná onkologie. 1. vydání. Praha : Galén, 2011. 394 s. s. 29–31. ISBN 978-80-7262-715-8.

Použitá literatura[upravit | editovat zdroj]

  • SNUSTAD, D. Peter a Michael J SIMMONS. Genetika. 1. vydání. Brno : Masarykova univerzita, 2009. 871 s. ISBN 9788021048522.
  • PAVLIŠTA, David, et al. Neinvazivní karcinomy prsu. 1. vyd vydání. Praha : Maxdorf s.r.o, 2008. 181 s. ISBN 9788073451738.
  • NEČAS, E, et al. Obecná patologická fyziologie. 1. vydání. Praha : Karolinum, 2007. 377 s. ISBN 80-246-0051-X.
  • ADAM, Zdeněk a Marta KREJČÍ. Obecná onkologie. 1. vydání. Praha : Galén, 2011. 394 s. ISBN 978-80-7262-715-8.