Mutátorové geny, stabilita buněčného genomu
(přesměrováno z Mutátorové geny)
Mutátorové geny[upravit | editovat zdroj]
Geny DNA repairu kontrolují stabilitu buněčného genomu. Jsou odpovědné za reparaci poškození (opravy chyb) DNA.
Produkty mutátorových genů se uplatňují v opravných mechanismech poškozené DNA. Mutátorové geny, na rozdíl od onkogenů a tumor supresorových genů, neposkytují buňce schopnost nekontrolované proliferace samy o sobě. Tedy mutace mutátorových genů vede ke zvýšené frekvenci (100–1000 krát) mutovaných onkogenů a tumor supresorových genů. Mutace nebo inaktivace mutátorových genů vedou k hromadění a udržování mutací v buňce a nestabilitě genomu. Zvýšená frekvence a kumulace mutací v buňce je jednou z příčin maligní transformace.
Geny umožňující excizní opravný proces[upravit | editovat zdroj]
Patří sem geny, jejichž produkty zajišťují vystřižení poškozeného úseku DNA (excize). Jejich recesivní mutace způsobuje onemocnění zvané xeroderma pigmentosum a Cockaynův syndrom, což jsou prekancerózy se zvýšenou náchylností ke karcinomům kůže navozeným expozicí na UV-záření
„Mismatch“ opravné geny - mutace genů pro opravu chybného párování bází (Mismatch Repair geny)[upravit | editovat zdroj]
Mismatch opravné geny jsou další skupinou mutátorových genů. Kódované proteiny opravují chybné zařazení baze při replikaci DNA (nikoliv však komplementární). Projevem mutací těchto genů je instabilita na nukleotidové úrovni nebo instabilita délky mikrosatelitových lokusů (MIN). Mikrosatelitová instabilita, tedy chybné párování bazí, vyvolá změny v délce mikrosatelitových sekvencí, jejich prodloužení nebo zkrácení. Nestabilita délky mikrosatelitových sekvencí vede k replikačním chybám. Mikrosatelitové sekvence jsou rozmístěny po celém genomu. Délka mikrosatelitových sekvencích je dědičná. Jsou to repetitivní sekvence dinukleotidů nebo trinukleotidů, v lidském genomu se vyskytuje 50 000–100 000 (CA)n repetic. Mutace mutátorovýchh genů mají recesivní charakter.
Zárodečné mutace zejména hMSH2 (human MutS homolog 2), hMLH1, hPMSI a hPMS2 genů jsou podkladem hereditárního nepolypózního kolorektálního karcinomu (HNPCC) – děděn autosomálně dominantně, za familiární výskyt je považováno postižení 3 nebo více členů rodiny s koeficientem příbuznosti 0,5 a s výskytem onemocnění před 50. rokem.
Familiární výskyt HNPCC provázený pouze nálezem karcinomu tlustého střeva nebo rekta (tzv. Lynchův syndrom I). Asi u 30 % HNPCC pacientů vznikají navíc karcinomy v dalších orgánech (endometriu, slinivce, žaludku, močovém traktu). Jedná se o tzv. Lynchův syndrom II. HMSH2 (chrom. 2p15-p22), hMLH1(chrom. 3p21.3), hPMSI (2q31–33) a hPMS2 (chrom. 7p22) geny jsou odpovědné za opravu chybného párování bazí (MMR). Jejich mutace predisponují vznik Lynchova syndromu.
Nestabilita mikrosatelitů byla popsána jako charakteristický fenotypový projev ještě u dalších nádorů – karcinomů prsu a plic, nádorů GIT, endometria, u meningiomů. Defekty DNA-opravného mechanismu přispívají k akumulaci genetických defektů, podporují progresi maligně transformovaných buněk.
Příklady prozkoumaných mutátorových genů
| hMSH2 | HNPCC, typ 1, nádory ovarií, glioblastomy, T-buněčné lymfomy |
| hMSH6 | HNPCC, typ 5, nádory ovarií, karcinom endometria |
| hMLH | HNPCC, typ 2, Turcottův syndrom provázený výskytem glioblastomů a leukémií |
| hPMS1 | protein kódovaný tímto genem tvoří heterodimery s proteinem kódovaným genem hMLH1, byl detekován v mutované formě v některých HNPCC |
| hPMS2 | HNPCC, typ 4, Turcottův syndrom provázený výskytem glioblastomů |
Turcottův syndrom je klinicky charakterizován jako koincidence hereditárního výskytu primárních nádorů tlustého střeva (FAP nebo HNPCC) s nádory centrálního nervového systému, případně s leukémií
Odkazy[upravit | editovat zdroj]
Související články[upravit | editovat zdroj]
Zdroj[upravit | editovat zdroj]
- ŠTEFÁNEK, Jiří. Medicína, nemoci, studium na 1. LF UK [online]. [cit. 11.02.2010]. <http://www.stefajir.cz>.
