Myeloproliferativní choroby jsou skupinou neostře ohraničených chorobných jednotek, u nichž se předpokládá transformace pluripotentní kmenové buňky. Následně dochází k nekontrolované proliferaci a diferenciaci této transformované buňky. Patologický klon častokrát potlačí produkci krvetvorných buněk z normálních klonů. Také dochází k výraznému zmnožení krevních elementů v jedné řadě a současně k méně výraznému zmnožení v dalších řadách.

Mezi myeloproliferativní onemocnění řadíme tyto jednotky: chronická myeloidní leukémie, polycytémie vera, esenciální trombocytémie, primární myelofibróza, systémová mastocytóza.

Klasifikace myeloproliferativních onemocnění

Odlišnost těchto chorob spočívá v krvetvorné linii, do které se buňky diferencují. Mezi jednotlivými klinickými jednotkami není ostrá hranice.

FAB klasifikace zahrnuje mezi myeloproliferativní onemocnění:

Chronickou myeloidní leukémii (CML);
Pravou polycytémii (PV);
Esenciální trombocytémii (ET);
Primární myelofibrózu (PMF).

WHO klasifikace dle nových poznatků navíc zahrnuje ještě:

Chronickou neutrofilní leukémii (CNL);
Chronickou eozinofiní leukémii (CELL, NOS).

Polycytemia vera

	Chronická myeloidní leukemie
	C92.1
	9863/3
	; Převaha elementů granulopoezy
Lokalizace	kostní dřeň
Prevalence v ČR	zvyšující se kvůli cílené terapii
Incidence v ČR	1,2/100 000
Maximum výskytu	60-65
Klíčová mutace	(9;22)(q3.4;q1.1) Philadelphský chromozom
Terapeutické modality	chemoterapie, biologická léčba

[ ✎ upravit vložený článek ]

Polycythaemia vera (PV, primární polycytémie, Vaquezova choroba) je nemoc s vysokým počtem erytrocytů + vysokou koncentrací Hb → zvyšuje viskozitu krve + trombotizace arterií (příčinou smrti trombóza koronárních + mozkových tepen).

Patogeneze

Klonální proliferace pluripotentní kmenové hematopoetické buňky, která se diferencuje převážně do erytrocytární řady;
zvýšená citlivost progenitorů BFU-E na účinky erytropoetinu;
možnost diferenciace v erytroidní prekurzory i bez erytropoetinu;
dochází i k mírnému zmnožení bb. dalších řad.

Klinický obraz

Bolest hlavy, závratě aj.,
trávicí problémy, častá VCHGD,
pruritus,
časté krvácivé / naopak arteriální i venózní trombotické příhody, vč. obliterace koronárního řečiště,
dna,
brunátnost, cyanóza,
splenomegalie (v pokročilých stadiích až do pánve).

Diagnostika a dif. dg.

Zvýšená hodnota Hb + HTK (50–70 %),

může být maskována v případě, že se zvýší i plazma;

může být leukocytóza + mírný posun doleva,
často také trombocytóza,
saturace krve kyslíkem < 92 % může být příčinou sekundární polyglobulie,
nízké hodnoty ferritinu častější u primární polycytémie než u sekundární polyglobulie; koncentrace vit. B12 + jeho vazebná kapacita zvýšená, konc. folátu snížená,
u PV je koncentrace endogenního EPO snížená,
zásadní je histologické vyš. kostní dřeně (obraz PV odlišný od reaktivních polyglobulií) + molekulárně-biologické vyšetření,
dg. PV spočívá hl. ve zjištění obecných znaků myeloproliferativního onemocnění, při rozpacích vyloučení sekundární příčiny (obtížné),
často trombotické / krvácivé příhody (u pacientů se sekundární polyglobulií málo).

Terapie

Léčebné venepunkce, erytrocytaferéza (dražší, výjimečně),
IFN-α,
hydroxyurea,
anagrelid + léčebné venepunkce u pacientů rezistentních na IFN + hydroxyureu,
léčba pruritu + hyperurikémie.

Prognóza

Průměrné přežití 15 let,
příčinou úmrtí: trombóza, akutní leukémie, jiné nádorové onemocnění, krvácení aj.^[1]^[2]

Souhrnné video

Chronická myeloidní leukémie

[ ✎ upravit vložený článek ]

Chronická myeloidní leukemie (CML) je maligní klonální onemocnění hematopoézy, charakterizováno přítomností specifické získané genetické abnormality – Philadelphského chromozomu (Ph-chromozomu), který vzniká translokací t(9;22). Tato translokace způsobí nekontrolované množení krvetvorných buněk myeloidní linie, především se projeví leukocytóza. Představuje asi 15-20 % nově zjištěných leukemií, incidence v ČR je 1,2/100 000 obyvatel ročně. Medián diagnózy se pohybuje kolem 60–65 let, u dětí je výskyt vzácný.

Příčiny

CML je způsobena reciprokou translokací částí dlouhých ramének mezi chromozomy 9 a 22. Na takto vzniklém Philadelphském chromozomu, se nachází fúzní gen BCR-ABL1. Tento gen produkuje patologickou, konstitutivně aktivovanou tyrosinkinázu Bcr-Abl, která je zodpovědná za nekontrolované množení krvetvorných buněk a jejich sníženou odpověď na proapoptotické signály. Samotná příčina vzniku Philadelphského chromozomu není známa.

Projevy

Onemocnění je charakterizováno 3 fázemi: chronickou (CF, 95% diagnóz), akcelerovanou (AF) a blastickou (BF). Intenzita symptomů většinou narůstá s pokročilostí fáze. Samotné symptomy jsou nespecifické:

únava, zvýšené pocení, hmotnostní úbytek
subfebrilie až febrilie
bolesti v levém podžebří, pocit plnosti po jídle
splenomegalie, případně hepatomegalie
vzácně krvácení a projevy leukostázy (dušnost, priapizmus)

Syndrom leukostázy

Hyperleukocytóza je hodnota leukocytů vyšší než 100 000/μl. U pacientů s CML se příznaky leukostázy projevují až při hodnotách okolo 400 000/μl. Vysoký počet leukocytů vede ke zvýšení viskozity krve, obstrukci kapilár a následné hypoxii nebo krvácení při jejich ruptuře. To se projeví rozličnými neurologickými příznaky, poruchou zraku při hemoragii do sítnice, dušností, ischemií jiných orgánu nebo priapismem. U pacientů s hyperleukocytózou a projevy leukostázy provádíme leukaferézu a cytoredukci (hydroxyurea) s cílem předejít nebo zmírnit tyto příznaky a komplikace. V úvodu je nutná dostatečná hydratace.

Kolem 50 % pacientů bývá asymptomatických a choroba bývá zjištěna náhodně.

Diagnostika

Schéma translokace

V krevním obraze typicky leukocytóza s posunem doleva v neutrofilech, střední vývojové formy granulocytů (myelocyty, metamyelocyty) eosinofilie, bazofilie. Často trombocytémie, vzácněji trombocytopenie, polyglobulie či anemie. Při akcelerované a blastické fázi bývají v periforní krvi i myeloidní blasty podobně jako u akutní myeloidní leukemie.

Cytogenetické vyšetření aspirátu kostní dřeně prokáže přítomnost Ph-chromozomu, fluorescenční in situ hybridizace prokáže přítomnost genu BCR-ABL1, RT-PCR potvrdí pozitivitu transkriptu BCR-ABL1.

Chronická fáze:

nesplňuje kritéria akcelerované ani blastické fáze

Akcelerovaná fáze musí splňovat jedno nebo více z následujících kritérií:

10–19 % blastů v krvi nebo dřeni
≧20 % bazofilů v krvi
perzistující trombocytopenie (nezpůsobená léčbou) nebo nereagující trombocytóza
narůstající počet leukocytů a zvětšující se slezina
klonální evoluce

Blastická fáze musí splňovat jedno nebo více z následujících kritérií:

≧20 % blastů v krvi nebo dřeni
extremedulární blastická proliferace

Po stanovení diagnózy je vhodné biochemické vyšetření funkce jater, pankreatu a ledvin, lipidového profilu, glykemie, mineralogramu, EKG, echokardiografie a stanovení velikosti sleziny pro výběr vhodného léčiva a výpočet prognostického skóre.

Prognostické skóre (ELTS) pro pacienty v chronické fázi nutno vypočítat před zahájením terapie z věku, velikosti sleziny, množství bazofilů, eozinofilů, blastů a trombocytů v krvi.

European Leukemia Net: The EUTOS long-term survival (ELTS) score

Léčba

Základem léčby CML jsou inhibitory tyrosinkináz (TKI). Cílem je dosáhnout hluboké molekulární odpovědi, definované jako pokles hladiny transkriptu BCR-ABL1 o 4–5 logaritmů vůči standardizované hladině.

Léčbou první linie je jeden buď TKI 1. generace imatinib, nebo některý z TKI 2. generace – nilotinib, dasatinib nebo bosutinib. Výběr konkrétního TKI záleží na rizikovosti CML a komorbiditách pacienta. Přítomnost mutace T315I v ABL kinázové doméně je indikací k použití TKI 3. generace ponatinibu. Každý z dostupných TKI má účinnost na jiné spektrum mutací ABL kinázové domény a jiné nežádoucí účinky. Proto je vždy nutno vybrat nejvhodnější preparát pro konkrétního pacienta a v konkrétní fázi onemocnění.

Léčba druhé linie, v případě rozvoje rezistence na daný TKI nebo progrese onemocnění, spočívá v nasazení jiného vhodného TKI, nejlépe po analýze mutací ABL kinázové domény.

Po selhání druhé linie lze u nízko a středně rizikových pacientů podat třetí TKI, u vysoce rizikových je indikována transplantace krvetvorných kmenových buněk. Pokud není možné provést transplantaci, podává se interferon–alfa.

U pacientů diagnostikovaných v akcelerované a blastické fázi je podán TKI (většinou 2. nebo 3. generace). V případě nedosažení optimální odpovědi, nebo pokud dojde k posunu do AF/BF počas léčby, je indikována transplantace krvetvorných kmenových buněk. AF a BF může být přitom myeloidní (častěji) nebo lymfoidní podle diferenciace blastů. Při rychlém průběhu a vysokém počtu blastů se před provedením transplantace podává některý z intenzivních záchranných chemoterapeutických režimů podobně jako o akutní myeloidní nebo lymfoblastické leukemie (FLAG, FLAG-IDA, HyperCVAD...).

Paliativní cytoredukce hydroxyureou je podávána u pacientů s vyčerpanými veškerými léčebnými možnostmi. Tato situace již dnes nastává zřídka.

Léčebný efekt se monitoruje pomocí krevního obrazu, cytogenetického vyšetření v 3., 6. a 12. měsíci a RT-PCR každé 3 měsíce. U pacientů v dlouhodobé hluboké molekulární remisi bez předchozího selhání léčby lze zvážit postupné vysazení TKI za bedlivé monitorace stavu choroby. Vysazení TKI a jeho podmínky jsou aktuálně předmětem klinických studií a diskuzí odborníků.

Diferenciální diagnostika

Diagnóza CML je vymezena typickým nálezem v krevním obraze a kostní dřeni, přítomností Ph-chromozomu a fúzního genu BCR-ABL1. Podobný klinický obraz mohou mít:

Ph-negativní myeloproliferativní onemocnění (polycytemia vera, esenciální trombocytopenie, primární myelofibróza, vzácně Ph-negativní atypická CML)
chronická myelomonocytární leukemie
akutní leukemie (může být těžké rozlišit de novo CML v lymfoblastické fázi a BCR-ABL1-pozitivní ALL)
leukemoidní reakce (např. při infekci)

Prognóza

U pacientů s CML zjištěnou v CP se u optimální léčebné odpovědi dlouhodobé přežití téměř neliší od zdravé populace. V AP je 6–8leté přežití mezi 60 a 80 %. V blastické fázi zůstává prognóza nepříznivá, medián přežití se pohybuje mezi 6 a 24 měsíci.

Odkazy

Související články

Reference

BÜCHLER, Tomáš. Speciální onkologie. 2. vydání. Praha: Maxdorf, [2020]. Jessenius. ISBN 978-80-7345-651-1.
DOUBEK, Michael, MAYER, Jiří (Eds.). Léčebné postupy v hematologii 2020. Doporučení České hematologické společnosti České lékařské společnosti Jana Evangelisty Purkyně. 1. vyd. 2020. ISBN 978-80-270-8240-7.
Chronic Myeloid Leukemia in 2020
European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia

</noinclude>

Primárni myelofibróza

[ ✎ upravit vložený článek ]

Primárni myelofibróza

Esenciální trombocytémie

[ ✎ upravit vložený článek ]

Esenciální trombocytémie, ET, je chronické myeloproliferativní onemocnění. Je způsobeno patologickou monoklonální krvetvorbou, která se projevuje zvýšeným počtem trombocytů. Tyto trombocyty nejsou funkčně plnohodnotné a kromě rizika vzniku mikrotrombóz způsobují také krvácivé stavy.

Patogeneze

Patologická monoklonální krvetvorba se v kostní dřeni vyznačuje zvýšeným výskytem megakaryocytů a megakaryoblastů. Trombocyty mohou mít sníženou citlivost na trombopoetin, a proto nacházíme zvýšené hladiny trombopoetinu, což sekundárně způsobí zvýšenou tvorbu megakaryoblastů a megakaryocytů. Vlivem poruchy funkce trombocytů může docházet ke vzniku krvácivých stavů. Dalším rizikem je vznik trombózy.

Klinický projev

Více než polovina pacientů je asymptomatických. Klinickým projevem mohou být trombózy či krvácivé stavy. Mohou se objevovat ischemické ataky akrálních částí těla a parestezie.

Diagnostika

- Trombocytóza (> 450 x 1O⁹)/l

- Normální či lehce zvýšený počet leukocytů

- Může být mírně zvětšená slezina či játra

Prognóza

Může vzácně přejít do myelofibrózy, ne však do akutní leukémie.

Systémová mastocytóza

[ ✎ upravit vložený článek ]

Systémová mastocytóza

↑ NEČAS, Emanuel, et al. Patologická fyziologie orgánových systémů : Část I. 2. vydání. V Praze : Karolinum, 2009. 379 s. ISBN 978-80-246-1711-4.
↑ DÍTĚ, P., et al. Vnitřní lékařství. 2. vydání. Praha : Galén, 2007. ISBN 978-80-7262-496-6.

[1] NEČAS, Emanuel, et al. Patologická fyziologie orgánových systémů : Část I. 2. vydání. V Praze : Karolinum, 2009. 379 s. ISBN 978-80-246-1711-4.

[2] DÍTĚ, P., et al. Vnitřní lékařství. 2. vydání. Praha : Galén, 2007. ISBN 978-80-7262-496-6.

[1]

[2]