Akutní lymfoblastická leukemie

From WikiSkripta


Akutní lymfoblastická leukemie
C91
9835/3
ALL
ALL
Lokalizace kostní dřeň
Incidence v ČR 7,7/100 000 ve věkové skupině 1–5 let
Prognóza variabilní a závisí na mnoha faktorech
Součást syndromu B-symptomy, anémie, krvácivé projevy, hepatosplenomegálie
Terapeutické modality alogenní transplantace, autologní transplantace, chemoterapie

ALL je onemocnění ze skupiny maligních lymfoproliferací vznikající transformací hematopoetické kmenové buňky lymfoidní linie. Tyto buňky ztrácejí schopnost diferenciace, ale zachovávají schopnost proliferace vymykající se fyziologickým regulacím. Je nejčastější malignitou dětského věku s incidencí 7,7/100 000 ve věkové skupině 1–5 let, v adolescenci incidence klesá s dalším pozvolným zvyšováním v seniorském věku. Celkově je ve věkové skupině nad 18 let roční incidence v ČR 1,2/100 000 obyvatel. Vyšší incidence je u nemocných s Downovým syndromem.

Příbuznou chorobou je lymfoblastický lymfom (LBL), jehož buňky morfologicky i imunofenotypově odpovídají buňkám ALL. Často postihuje mediastinum a většinou vychází z T-linie. Rozdíl oproti ALL je v žádné nebo jen minimální infiltraci kostní dřeně a nepřítomnosti blastů v periferní krvi. Jedná se rovněž o velmi agresivní malignitu, používají se podobná léčebná schémata jako u ALL.

Obě tyto choroby, ALL i LBL, mohou vycházet z prekurzorů B nebo T lymfocytů, přičemž asi 3/4 případů jsou z B-linie. Vzácnou jednotkou je mixed phenotype acute leukemia nebo také bifenotypická akutní leukemie, jejíž buňky na povrchu vedle imunofenotypových znaků B nebo T linie nesou i znaky myeloidních prekurzorů, tato choroba má extrémně nepříznivou prognózu.

Klasifikace[edit | edit source]

Akutní lymfoblastická leukemie (typ L1) u tříletého chlapce. Jsou patrné mírné rozdíly ve velikosti a denzitě chromatinu, minimum cytoplazmy. Některé buňky mají jadérko.
Akutní lymfoblastická leukemie – postižení kostní dřeně

Klasifikace podle skupiny EGIL (European Group for the Immunological Characterization of Leukemia) je založena na imunofenotypu maligních buněk zjištěném flowcytometrickým vyšetřením a zhruba odpovídá stupni zralosti lymfoblastů:

B-linie: (CD19+ a/nebo CD79a+ a/nebo CD22+) – 80-85 % dětských ALL[1]

  • pro-B ALL: TdT+, CD10–
  • common-B ALL: TdT+, CD10+, cIg– (nejčastější)
  • pre-B ALL: TdT+, CD10+, cytoplazmatické cIg+, povrchové Ig–
  • (dřívější mature-B ALL: TdT–, povrchové Igκ+ nebo Igλ+, je nyní řazena do zralých B-lymfoproliferací, je shodná s Burkittovým lymfomem/leukemií) – vzácná

T-linie: (CD3+ a CD7+)

  • pro-T ALL: TdT+, CD2–, CD5–, CD8–, CD1a–
  • pre-T ALL: TdT+, CD+ a/nebo CD5+
  • thymic-T ALL: TdT+, CD1a+
  • mature-T ALL: TdT+/–, CD1a–, mCD3+, TCRαβ+ nebo TCRγδ+

WHO klasifikace z roku 2016 dělí ALL dle B a T linie, B linii pak rozděluje na B-ALL s rekurentními genetickými abnormitami a B-ALL not oherwise specified. Stará FAB klasifikace (francouzsko-americko-britská) se již nepoužívá, podle morfologie buněk při vyšetření mikroskopem rozlišovala typy L1, L2 a L3.

Příčiny[edit | edit source]

Změna některé z buněk na nádorovou je obvykle důsledkem chromozomálních poruch nebo mutací v její genetické informaci. Tyto poruchy způsobí, že se buňka začne nekontrolovatelně dělit a přestane odpovídat na regulační působení organizmu. Důvod mutace není vždy přesně známý. Může jít o vystavení se některým vyvolávajícím faktorům jako jsou chemikálie a radioaktivní záření. Zcela nepochybně je důležitá i přítomnost zděděné genetické predispozice k onkologickým onemocněním. Největší vliv však ale bude mít prostá náhoda a uniknutí maligně změněné buňky imunitnímu dozoru organizmu.

Projevy[edit | edit source]

Příznaky jsou ze začátku velmi nespecifické a mohou připomínat jiné choroby. Časté jsou tzv. B-symptomy, mezi které patří úbytek hmotnosti alespoň 10% za 6 měsíců, sub- až febrilie neinfekčního původu a noční nebo i denní silné pocení. Dále bývají přítomny příznaky anémie (únava, nevýkonnost, dušnost, v krajním případě až infarkt myokardu nebo hypoxie mozku), důsledky leukocytopenie (infekce, nejčastěji respirační, nereagující na běžnou ATB léčbu) a krvácivé projevy v důsledku trombocytopenie (petechie, epistaxe, nebo i vážnější krvácení). Časté jsou i bolesti kloubů, nechutenství, u některých typů infiltráty kůže, nejrůznější neurologické symptomy při infiltraci CNS a pestrá paleta příznaků při infiltraci a útlaku konkrétních vnitřních orgánů. Asi v polovině případů je lymfadenopatie v nejrůznějších lokalizacích, hepatomegalie nebo splenomegalie.

video v angličtině: definice, patogeneze, příznaky a komplikace, diagnostika, léčba

Diagnostika[edit | edit source]

Základní diagnostickou metodou je mikroskopické vyšetření nátěru periferní krve a především aspirátu kostní dřeně odebraného ze sternální punkce nebo trepanobiopsie myelogram. V krevním obraze je pravidelně anémie a trombocytopenie různého stupně, počet leukocytů může být zvýšený, snížený, ale i v mezích normy. Při diferenciálním rozpočtu leukocytů jsou přítomny blasty. Ve dřeni nacházíme infiltraci populací PAS (periodic acid - Schiff) pozitivních a MPOX (myeloperoxidáza) negativních blastů. V případě lymfoblastického lymfomu bez infiltrace kostní dřeně se provede histologie a imunuhistochemie resekátu patologické uzliny a určení rozsahu postižení (staging) pomocí CT hrudníku a břicha. Provádí se také lumbální punkce s cytologickým a flowcytometrickým vyšetřením likvoru pro riziko infiltrace CNS touto chorobou.

Jakýkoli pacient s nálezem hrubé patologie v krevním obraze a/nebo přítomností blastů by měl být neprodleně referován k další diagnostice ve specializovaném hematoonkologickém centru!

Dalšími dnes již standardními laboratorními vyšetřeními nutnými pro správnou rizikovou stratifikaci a vedení léčby jsou flowcytometrie (imunofenotypizace), cytogenetické vyšetření karyotypu a chromozomálních aberací pomocí FISH (fluorescenční in-situ hybridizace) a podrobnější analýza fúzních genů a jiných genetických změn molekulárně-genetickými metodami (PCR). PCR a flowcytometrie se rovněž využívá k detekci takzvané minimální reziduální nemoci během léčby a po jejím skončení, kdy ve dřeni mohou přetrvávat blasty pod limitem detekce mikroskopickými metodami.

Důležitými genetickými změnami ovlivňujícími zásadním způsobem směr léčby jsou především:

  • BCR-ABL – Fúzní gen vyskytující se patognomicky u chronické myeloidní leukemie, tzv. Ph-chromozom (philadephský) způsobený translokací t(9;22). Je přítomen asi u 20 % případů ALL, více v seniorském věku. Dříve byla Ph pozitivní ALL skupinou se zcela nejhorší prognózou, dnes výrazně ovlivnitelnou přidáním tyrozinkinázových inhibitorů k léčbě.
  • MLL-AF4 – Fúzní gen způsobený translokací t(4;11), horší prognóza onemocnění.
  • ETV6-RUNX1 – Fúzní gen přítomný především v dětském věku, lepší prognóza a odpověď na léčbu.
  • Hyperdiploidie (47-65 chromozomů) – V dětském věku značí lepší prognózu.
  • Hypodiploidie (méně než 46 chromozomů) – V dětském věku značí horší prognózu.

V posledních letech se diskutují nové prognostické markery, u nichž ještě není zcela ujasněn význam pro léčbu (IGH a CRLF2 fútní geny, delece IKZF1 (Ikaros), mutace JAK1 a JAK2, mutace NOTCH1, skupiny BCR-ABL-like ALL a early T-cell precursor ALL s nepříznivou prognózou a další).

Léčba[edit | edit source]

Léčba ALL je velmi komplexní a je možná jen ve specializovaných hematoonkologických centrech pro pacienty dětského nebo dospělého věku. Sestává z několika kroků:

  • Indukce – Nejintenzivnější část léčby, má za cíl zničit veškerou populaci maligních buněk – navodit kompletní remisi. Trvá asi 2 měsíce a u dospělých je podávána za hospitalizace (naproti tomu u dětí probíhá téměř veškerá léčba ambulantně).
  • Konsolidace – Několik cyklů léčby, které mají upevnit a udržet kompletní remisi a eliminovat minimální reziduální nemoc. Trvá cca 1 rok v kombinovaném ambulantním a hospitalizačním režimu .
  • Udržovací léčba – Ambulantní léčba s cílem snížení rizika pozdních relapsů, trvá asi 2 roky.
  • Alogenní transplantace krvetvorby – Zdrojem buněk jsou dnes již téměř vždy periferní kmenové buňky vyplavené do periferní krve mobilizací G-CSF (granulocytární kolonie stimulující faktor), zřídka se už odebírají přímo punkcí kostní dřeně. Přípravný režim transplantace může být myeloablativní (u mladších nemocných) nebo s redukovanou intenzitou (nemyeloablativní, pro starší nemocné) až do cca 65 let věku, skládá se z kombinace silné chemoterapie, případně i celotělového ozáření (TBI) a další imunosupresivní léčby. Uskutečňuje se po 1. nebo 2. konsolidaci, nebo u relabovaného onemocnění po navození 2. kompletní remise záchrannou léčbou.
  • Autologní transplantace krvetvorby – Dnes již u ALL spíše záložní varianta pro pacienty, kteří nemají vhodného dárce, nebo starší nemocné.
  • Léčba relapsu nebo primárně rezistentního onemocnění – Standardem jsou kombinované chemoterapeutické režimy s vysokou toxicitou a malou účinností, vhodnější je ale léčba novými účinnými léky (především monoklonální protilátky) v rámci klinických studií.
  • Paliativní a symptomatická léčba – Pro starší nemocné neschopné podstoupit intenzivnější (a toxičtější) kurativní léčbu a pro opakovaně relabující onemocnění, kde byly vyčerpány ostatní léčebné možnosti.

Základními stavebními kameny jsou kombinovaná systémová chemoterapie a transplantace krvetvorné tkáně. Nejpoužívanější cytostatika jsou glukokortikoidy, antracykliny, vinca alkaloidy, alkylační činidla (cyklofosfamid), antimetabolity (metotrexát, cytarabin, 5-merkaptopurin). Dalšími lékem specifickým pro ALL je asparagináza způsobující depleci aminokyseliny asparaginu a zástavu syntézy proteinů především v lymfoblastech, které neumí asparagin tvořit.

V posledních 10-20 letech se pak stává důležitou součástí léčby imunoterapie monoklonálními protilátkami (tzv. biologická léčba). Standardní zavedenou protilátkou je rituximab (anti-CD20), v poslední letech se pak vynořuje dalších několik léků dostupných zatím většinou jen v rámci klinických studií, především inutuzumab ozogamicin (anti-CD22) a blinatumomab (bispecifický konstrukt anti-CD19 a anti-CD3) a další. Tyrozinkinázové inhibitory (TKI – imatinib, dasatinib...) jsou podávány ke standardní chemoterapii u nemocných s BCR-ABL pozitivitou, zásadním způsobem zlepšily osud těchto jinak nejvíce rizikových pacientů. Používají se i další léčebné modality jako intrathekální aplikace cytostatik a radioterapie.

Dosud experimentální, ale velmi nadějnou léčbou jsou tzv. CAR T-lymfocyty (chimeric antigen receptor T-lymphocytes). Jde o T-lymfocyty odebrané nemocnému nebo dárci, do kterých je pomocí virového vektoru vpraven gen pro specifický TCR (T-cell receptor, většinou anti-CD19), po kultivaci jsou lymfocyty vpraveny do krevního oběhu nemocného, kdy dojde přirozeným imunitním mechanizmem ke zničení blastů silně exprimujících antigen CD19.

Léčebný postup se odvíjí od věku a biologického stavu pacienta, přičemž pacienti do 55 let věku jsou léčeni intenzivními protokoly s kurativním potenciálem a senioři nad 65 let pak většinou léčbou paliativní. Věk mezi 55 a 65 lety je pak "šedou zónou", kde je třeba velmi přihlížet k biologickému stavu individuálního pacienta a jeho komorbiditám.

Riziková stratifikace podle imunofenotypu, přítomnosti hyperleukocytózy a molekulárních prognostických markerů rozdělí pacienty do 3 skupin, kdy skupina nízkého rizika může být léčena bez transplantace krvetvorby, středněriziková skupina je směrována od začátku léčby k transplantaci a nejvyšší riziko mají pacienti BCR-ABL pozitivní, kteří jsou směrováni k transplantaci a navíc je k jejich standardní léčbě od začátku TKI (imatinib, dasatinib...).

Rovněž důležitou součástí léčby je terapie podpůrná. Jedná se o nejrůznější profylaktická opatření, léčbu infekčních a jiných komplikací, substituci transfuzními přípravky a krevními deriváty, zajištění adekvátní nutrice, rehabilitaci, a v neposlední řadě i léčbu psychoterapeutickou. Vzhledem k vysoké toxicitě především indukční části léčby a komplikacím peritransplantačního období zvýšila moderní podpůrná léčba výrazně úspěšnost léčby a celkové přežití pacientů.

Prognóza[edit | edit source]

Prognóza ALL je velmi variabilní a závisí na mnoha faktorech, především věku a rizikové stratifikaci. Současnou léčbou je možno u dětí dosáhnout kompletní remise ve více než 95 % a 5letého celkového přežití (po 5 letech je riziko relapsu ALL již zcela minimální) v téměř 90 %. U dospělých je situace méně příznivá, i když v posledních 30 až 40 letech došlo ke zcela radikálnímu zlepšení prognózy. U pacientů do 55 let věku se daří navodit kompletní remisi v závislosti na rizikové stratifikaci u 80-90 %, ale vzhledem k častým relapsům dosahuje 5letého přežití jen 50-60 % těchto nemocných. U starších nemocných léčených intenzivně je celkové 5leté přežití cca mezi 20-40 %, pacienti léčení paliativně pak mají prognózu infaustní s mediánem celkového přežití v řádu maximálně několika měsíců.

Odkazy[edit | edit source]

Související články[edit | edit source]

Zdroje[edit | edit source]

  • MAYER, Jiří, et al. Léčebné postupy v hematologii : doporučení České hematologické společnosti České lékařské společnosti Jana Evangelisty Purkyně. 1. vydání. 2016. ISBN 978-80-260-9718-1.
  • ADAM, Zdeněk a Marta KREJČÍ, et al. Hematologie :  přehled maligních hematologických nemocí. 2. vydání. Praha : Grada, 2008. ISBN 978-80-247-2502-4.
  • FOLBER, František, et al. Novinky v léčbě akutní lymfoblastické leukémie dospělých. Onkologie [online]. 2013, roč. 7, vol. 3, s. 113-116, dostupné také z <http://www.onkologiecs.cz/pdfs/xon/2013/03/03.pdf>. ISSN 1802-4475. 
  • MOORMAN, Anthony V. New and emerging prognostic and predictive genetic biomarkers in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Haematologica [online]. 2015, roč. 101, vol. 4, s. 407-416, dostupné také z <http://www.haematologica.org/content/101/4/407>. ISSN 0390-6078. 



  1. https://www.cancer.org/cancer/leukemia-in-children/detection-diagnosis-staging/how-classified.html