Chronická lymfatická leukemie

Z WikiSkript

(přesměrováno z CLL)


Chronická lymfocytární leukemie
C91.1
Lokalizace kostní dřeň
Incidence v ČR 6/100 000
Maximum výskytu 72
Terapeutické modality chemoterapie, imunoterapie, inhibitory B-buněčné signalizace

Chronická lymfocytární leukemie (CLL) je indolentní maligní lymfoproliferativní onemocnění, jehož podstatou je klonální proliferace a porucha apoptózy zralých B lymfocytů s typickým imunofenotypem. Tyto buňky se následně hromadí v krvi, kostní dřeni, játrech a slezině. Jedná se o nejčastější leukemii v západní dospělé populaci, její incidence v ČR je asi 6/100 000 obyvatel ročně. Typicky se vyskytuje u starší populace, medián věku při diagnóze je 72 let. Incidence narůstá s věkem.


Forma CLL bez průkazu klonálních lymfocytů v periferní krvi a kostní dřeni, pouze s postižením lymfatických uzlin nebo jiných orgánů se nazývá lymfom z malých lymfocytů (SLL). Podle klasifikace WHO se jedná o totéž onemocnění CLL/SLL, léčba je stejná jako u CLL.

Příčiny[upravit | editovat zdroj]

Patogeneze CLL nebyla dosud plně objasněna. Pravděpodobně se na ní podílejí změny na chromozomální úrovni (delece 13q, delece 11q, trizomie 12) a množství menších mutací, možná je i genetická predispozice v rámci rodiny.

Projevy[upravit | editovat zdroj]

Příznaky bývají nenápadné a nespecifické:

  • příznaky anémie (únava, dušnost), leukopenie (infekce) nebo trombocytopenie (zvýšená krvácivost),
  • B symptomy - horečky bez průkazu infekce, noční pocení, úbytek hmotnosti,
  • zvětšené uzliny,
  • hepatosplenomegalie.
Lymfadenopatie


Až 70 % pacientů je v době diagnózy asymptomatických.

Diagnostika[upravit | editovat zdroj]

Diagnóza CLL je stanovena na základě vyšetření krevního obrazu a průtokové cytometrie periferní krve. Nutná je přítomnost ≧ 5x10^9/l klonálních B lymfocytů. Morfologicky se jedná o uniformní zralé lymfocyty s kulatým či oválným jádrem a kondenzovaným chromatinem. Tyto buňky jsou fragilní, v nátěru nacházíme i rozpadlá buněčná rezidua, tzv. Gumprechtovy stíny. Průtoková cytometrie potvrdí klonalitu a imunofenotyp B lymfocytů. Typické CLL buňky kromě univerzálních B-buněčných antigenů CD19 a CD20 exprimují CD5 a CD23, slabě CD79b a sIg (povrchový imunoglobulin) a jsou negativní na FMC7 (dg. kritéria podle Matutesové). Histologické vyšetření uzlin a kostní dřeně není ke stanovení diagnózy CLL nutné, ale má význam u podezření transformace CLL do agresivnější lymfoidní malignity (Richterův syndrom), při atypickém fenotypu buněk a v rámci objasnění etiologie případné anémie a trombocytopenie.

Při diagnóze se stanovuje na základě fyzikálního vyšetření a krevního obrazu klinické stádium dle Raie a Bineta:

Stádia dle Raie[upravit | editovat zdroj]
  • 0 – Lymfocytóza
  • I – Lymfocytóza + lymfadenopatie
  • II – Lymfocytóza + spleno/hepatomegalie
  • III – Lymfocytóza + anémie (Hb < 110g/l)
  • IV – Lymfocytóza + trombocytopenie (<100x10^9/l)
Stádia dle Bineta[upravit | editovat zdroj]
  • A – < 3 postižené skupiny uzlin
  • B – ≧ 3 postižené skupiny uzlin
  • C – Anémie (Hb < 110g/l) nebo trombocytopénie (<100x10^9/l)


Mezi další prognostické faktory patří lymphocyte doubling time (LDT), věk, performance status, různé cytogenetické aberace, hladina beta2-mikroglobulinu, LD nebo sérové thymidinkinázy.

Richterův syndrom je transformace do jiné agresivnější lymfoproliferace, nejčastěji do difuzního velkobuněčného B-lymfomu (DLBCL), vzácněji do jiných. Prognosticky se jedná o velice nepříznivý jev. Podezření vzbuzuje významné zvýšení laktátdehydrogenázy (LD), rychlá progrese lymfadenopatie (zejména asymetrické), rozvoj B symptomů nebo progrese nemoci při probíhající terapii. K určení rozsahu onemocnění může pomoci PET/CT, rozhodující je exstirpace uzliny s histologickým vyšetřením. Léčí se jako agresivní lymfomy podle příslušného histologického typu.

Léčba[upravit | editovat zdroj]

U asymptomatických pacientů (Rai 0, Binet A) se léčba nezahajuje, řídíme se strategií “watch & wait”. s pouhou mírnou anémií či trombocytopenií je možné léčbu nezahajovat a pravidelně sledovat.

Při středně pokročilém onemocnění (Rai I/II, Binet B) zahajujeme léčbu jen v případě průkazu aktivity CLL, je-li splněna alespoň jedna z podmínek:

  • progresivní selhání kostní dřeně s cytopenií,
  • masivní (nad 6 cm) nebo progredující splenomegalie,
  • masivní (nad 10 cm) nebo progredující lymfadenopatie,
  • progredující lymfocytóza nebo LDT pod 6 měsíců,
  • autoimunitní anemie nebo trombocytopenie neodpovídající na kortikosteroidy,
  • přítomnost B symptomů.


Pokročilé onemocnění (Rai III/IV, Binet C) je indikací k zahájení léčby téměř vždy.

Léčba u pacientů bez významných komorbidit[upravit | editovat zdroj]

První volbou je režim FCRfludarabin, cyklofosfamid, rituximab (anti-CD20 monoklonální protilátka). Přítomnost delece 17p/mutace genu TP53 je indikací k léčbě inhibitory B-buněčné signalizace (ibrutinib, idelalisib). U relapsu nebo refrakterní CLL se podává ibrutinib, idelalisib, venetoclax (bcl-2 inhibitor) nebo kombinace anti-CD20 protilátky (rituximab, obinutuzumab) s cytostatikem (bendamustin, chlorambucil). V případě, že léčebná odpověď trvala víc než 3 roky, je možné zopakovat léčbu první linie.

Léčba u pacientů s významnými komorbiditami[upravit | editovat zdroj]

Můžeme použít režim FCR s redukcí dávek, kombinace anti-CD20 protilátky (rituximab, obinutuzumab) s cytostatikem (bendamustin, chlorambucil), při deleci 17p/mutaci TP53 ibrutinib či idelalisib. U relapsu nebo refrakterní CLL se podává opět některý z uvedených režimů, při selhání léčby inhibitory B-buněčné signalizace pak venetoclax. Pro stabilizaci autoimunitní hemolytické anémie nebo imunitní trombocytopenie asociované s CLL se nejčastěji volí imunosupresivní režim RCDrituximab, cyklofosfamid, dexametazon. Podává se ale i komorbidním pacientům v rámci léčby CLL mimo imunitní cytopenie.

Transplantace krvetvorných buněk je jediná léčebná metoda CLL s kurativním potenciálem. Je však zatížena nezanedbatelnou peritransplantační mortalitou a rizikem potranplantačního relapsu. Doporučuje se u mladších pacientů s relabující/refrakterní CLL s delecí 17p/mutací TP53 a s obecně nepříznivým klinickým průběhem.

Podpůrná léčba má za cíl především předcházet infekčním komplikacím, případně je léčit. Podle intenzity léčebného režimu a potřeb konkrétního pacienta se podávají antibiotika, antivirotika, antimykotika, substituce imunoglobulinů, G-CSF, vhodné je očkování (pneumokok a chřipka).

Některé nové léky pro CLL ve stádiu klinického hodnocení

  • Inhibitory B-buněčné signalizace: acalabrutinib, zanubrutinib, duvelisib.
  • CAR-T lymfocyty (geneticky modifikované T-lymfocyty pacienta s afinitou proti definovanému antigenu exprimovanému na povrchu maligních buněk, u B-lymfoproliferací většinou CD19 a CD22).

Diferenciální diagnostika[upravit | editovat zdroj]

Podobné symptomy mohou mít:

Prognóza[upravit | editovat zdroj]

CLL je velmi heterogenní onemocnění a individuální prognóza se výrazně liší. Pětileté přežití se však pohybuje kolem 80 % a velká část pacientů žije déle než 10 let. I když zavedení inhibitorů B-buněčné signalizace a bcl-2 inhibitorů v posledních letech znamená výrazný pokrok v léčbě tohoto onemocnění, zůstává stále CLL konvenčními režimy nevyléčitelná. Prodlužuje se však doba do progrese a výrazně se zlepšuje kvalita života pacientů, v klinických hodnoceních se testuje řada nových léků.

Odkazy[upravit | editovat zdroj]

Související články[upravit | editovat zdroj]

Reference[upravit | editovat zdroj]