Portál:Otázky z biochemie (1. LF UK, VL)/63. Otázka

63. Otázka
Biosyntéza cholesterolu a její regulace, úloha HMG-CoA reduktázy a SREBP proteinu.
Otázky z biochemie (1. LF UK, VL)
⏪️   ⏩️


Cholesterol

[ upravit vložený článek ]


Vzorec cholesterolu

Cholesterol je amfipatická sloučenina. To znamená, že má polární i nepolární část. Polární část je reprezentována hydroxylovou skupinou, díky níž je molekula rozpustná ve vodě. Nepolární část je tvořena steroidním jádrem a uhlovodíkovým řetězcem. Tyto části jsou rozpustné v tucích. Cholesterol ovšem není dostatečně rozpustný na to, aby existoval samostatně v krvi, proto je zde vázán na lipoproteiny.

Zdroj cholesterolu

Cholesterol přijímáme jak exogenně z potravy (především živočišné – maso, mléčné výrobky, játra, mozeček…), tak vzniká endogenně.[1]

Syntéza cholesterolu

Syntéza mevalonátu

Endogenní syntéza probíhá především v játrech (10 %), dále ve střevech (15 %), nadledvinách a pohlavních orgánech.

  • acetyl-CoA reaguje s acetoacetyl-CoA za katalýzy HMG-CoA-syntázy na 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA,
  • HMG-CoA je redukován na mevalonát za katalýzy HMG-CoA-reduktázy (tato reakce je nevratná),
  • za přítomnosti ATP a po ztrátě 1 molekuly CO2 je mevalonát konverován na isopentenyl pyrofosfát,
  • isopentenyl pyrofosfát je převeden na squalen,
  • squalen je přes lanosterol konvertován na cholesterol[2]
 Podrobnější informace naleznete na stránce Regulace syntézy cholesterolu.

Funkce v buňkách

Cholesterol tvoří součást buněčných membrán (přibližně na každé dvě molekuly fosfolipidů připadá jedna molekula cholesterolu[3]). Stabilizuje jejich strukturu vazbami hydroxylových skupin s polárními částmi fosfolipidů a sfingolipidů a vazbou steroidní části cholesterolu s řetězci mastných kyselin. Zajišťuje permeabilitu membrán (především pro malé molekuly) oddalováním fosfolipidů, které poté nemohou krystalizovat. Je součástí i membrán intracelulárních organel (mitochondrií, endoplazmatického retikula). Podílí se na mezibuněčné komunikaci (intracelulární transport, přenos nervových vzruchů, buněčných signálů)[4].

Transformace cholesterolu

Syntéza steroidních hormonů

Slouží k syntéze steroidních hormonů (glukokortikoidy, mineralokortikoidy, pohlavní hormony)[5], vitaminu D a žlučových kyselin.

Žlučové kyseliny

Jsou syntetizovány z cholesterolu v játrech. Průběh syntézy: hydroxylace na několika místech molekuly, ztráta dvojné vazby ve steroidním jádře, zkrácení uhlovodíkového řetězce o 3 uhlíky a připojení karboxylové skupiny. Tímto vznikají primární žlučové kyseliny: kys. cholová a kys. chenodeoxycholová. Syntéza žlučových kyselin podléhá regulaci cholesterolu a kyseliny cholové. Žlučové kyseliny jsou v hepatocytech konjugovány s glycinem či taurinem za vzniku žlučových solí.[6]

 Podrobnější informace naleznete na stránce Žlučové kyseliny.

Vitamin D

Cholesterol je prekurzorem pro syntézu vitaminu D. Ten je přítomen i přímo v potravě. Inhibice syntézy cholesterolu může způsobit deficit vitaminu D. Cholesterol je často ve stravě společně s vitaminem D, tudíž nízkocholesterolová dieta může vést k hypovitaminóze[7].

 Podrobnější informace naleznete na stránce Vitamin D.

Regulace syntézy cholesterolu

[ upravit vložený článek ]


Cholesterol je amfipatický lipid, který se běžně nachází v naší potravě. I přesto denně organismus syntetizuje 500mg cholesterolu de novo. Má totiž značný biomedicínský význam. Tvoří plasmatickou membránu všech buněk, hlavní složku žlučových kyselin a je prekurzorem steroidních hormonů a vitaminu D. Nadměrné množství cholesterolu v krvi je však faktorem zvyšující riziko kardiovaskulárního onemocnění. Hladina cholesterolu v krvi je, jednak určeno jeho množstvím přijímané potravou, jednak se udržuje uplatněním mechanismů regulace syntézy cholesterolu, zejména pomocí aktivity HMG-CoA reduktázy.

HMG-CoA reduktáza

HMG-CoA reduktáza je klíčový enzym pro syntézu cholesterolu. Redukuje HMG-CoA na mevalonát. Je aktivní, když je defosforylovaný.

Rychlá regulace

  • Kompetitivní inhibice
Inhibice pomocí statinů (lovastatin), které se v praxi používají ke snížení hladiny cholesterolu.
  • Kovalentní modifikace (reverzibilní fosforylace)
Inhibice fosforylací katalyzovaná AMP-dependentní proteinkinázou. Proteinkináza je aktivní při vysoké hladině AMP v buňkách. Například glukagon a epinefrin zvyšují cAMP v buňkách, které snižují hladinu AMP, a tudíž snižují syntézu cholesterolu. Naopak inzulín a tyroxin zvyšují aktivitu HMG-CoA reduktázy, snižují hladinu cAMP v buňce, tedy zvyšují syntézu cholesterolu

Pomalá regulace

  • Regulace transkripcí
SREBP pathway
Místa regulace pomocí SREBP
1. Zpětnovazebná inhibice cholesterolem
Dostatečné množství cholesterolu v buňce potlačuje transkripci genu pro vznik HMG-CoA reduktázy, z toho vyplývá, že je snižena syntéza cholesterolu. Naopak, když je v buňce málo cholesterolu, zvýší se jeho syntéza.
2. Kontrola genové exprese HMG-CoA reduktázy
Mechanismus, jakým cholesterol řídí expresi genu pro enzym HMG-CoA reduktázu (a nejméně dalších 20 genů, mezi ně patří i gen pro LDL-receptor), se skrývá v DNA sekvenci zvané SRE (sterol regulatory element).
SREBP (sterol regulatory element binding protein) je integrální membránový protein na membráně endoplazmatického retikula buněk. Váže a aktivuje SCAP (SREBP cleavage-activating protein), který funguje jako senzor na steroly (cholesterol).
V případě, kdy je dostatek cholesterolu, SCAP zůstává inaktivní vazbou s cholesterolem.
3. Proteolytická degradace HMG-CoA reduktázy
Pokud by nastala deplece cholesterolu, komplex SREBP-SCAP vycestuje na membránu Golgiho aparátu, kde proteázy S1P a S2P rozštípnou SREBP na protein, který nasedá na DNA sekvenci SRE a aktivuje transkripci HMG-CoA reduktázy.

Reference

  1. ↑ VOKURKA, Martin a Jan HUGO, et al. Velký lékařský slovník. 9. vydání. Praha : Maxdorf, 2009. 1159 s. Jessenius; ISBN 978-80-7345-202-5.
  2. ↑ IU School of Medicine. Biosynthesis of Cholesterol [online]. ©2010. Poslední revize 2010-03-24, [cit. 2010-04-18]. <http://themedicalbiochemistrypage.org/cholesterol.html>.
  3. ↑ ROBERTSON, JC a JR HAZEL. Cholesterol content of trout plasma membranes varies with acclimation temperature. AJP – Regulatory, Integrative and Comparative Physiology [online]. 1995, vol. 269, s. R1113-R1119, dostupné také z <https://www.physiology.org/doi/abs/10.1152/ajpregu.1995.269.5.r1113?cookieSet=1>. ISSN 1522-1490. 
  4. ↑ MASTERJOHN, Chris. Synthesis of Steroid Hormones From Cholesterol [online]. ©2005-06. Poslední revize 2008-10-09, [cit. 2010-04-18]. <http://www.cholesterol-and-health.com/Cholesterol-Cell-Membrane.html>.
  5. ↑ MASTERJOHN, Chris. Synthesis of Steroid Hormones From Cholesterol [online]. ©2005-09-02. Poslední revize 2008-10-09, [cit. 2010-04-18]. <http://www.cholesterol-and-health.com/Steroid-Hormones.html>.
  6. ↑ MASTERJOHN, Chris. Cholesterol Is a Precursor to Bile Acids [online]. ©2005-09-02. Poslední revize 2008-10-09, [cit. 2010-04-18]. <http://www.cholesterol-and-health.com/Bile-Acids.html>.
  7. ↑ MASTERJOHN, Chris. Foods High in Vitamin D Are High in Cholesterol [online]. ©2005-05-25. Poslední revize 2008-10-09, [cit. 2010-04-18]. <http://www.cholesterol-and-health.com/Vitamin-D.html>.