Portál:Otázky z biochemie (1. LF UK, VL)/62. Otázka


			62. Otázka
			Prostaglandiny, tromboxany a leukotrieny – klíčové reakce v biosyntéze, základní strukturní motivy, (pato)fyziologické funkce těchto látek.
			Otázky z biochemie (1. LF UK, VL)
			⏪️ ⏩️

Prostaglandiny

[ upravit vložený článek

]

Název prostaglandiny je odvozen od prostaty, jelikož se kdysi myslelo, že prostaglandiny jsou jejím produktem (ve skutečnosti jsou jejich původci buňky semenných vačků). Patří mezi tzv. autakoidy (gr. autos − sám, akos − léčivo), tedy lokální hormony. Působí parakrinně (na okolní buňky), mají krátký biologický poločas. Spolu s prostacykliny, tromboxany a leukotrieny patří mezi eikosanoidy − deriváty esenciálních polynenasycených mastných kyselin, např. kyseliny arachidonové (5,8,11,14-eikosatetraenové). Ta je součástí fosfolipidů plazmatické membrány buněk. Pomocí fosfolipázy A₂ je z ní uvolňována a je tak dostupná pro syntézu mnohých látek uplatňujících se v řadě fyziologických i patologických dějů.

Syntéza

Klíčovým enzymem pro syntézu prostanoidů (prostaglandiny, prostacykliny a tromboxany) je cyklooxygenáza, která je přítomná ve všech tkáních lidského těla. Má tři izoformy:

COX-1, která je konstitutivní (stále aktivní),
COX-2, která je inducibilní, její aktivita se zvyšuje hlavně při zánětu − jejich tvorbu indukují prozánětlivé cytokiny; ale bylo zjištěno, že v některých orgánech (žaludek, mozek) je konstitučně aktivní i tato izoforma,
a nakonec COX-3, která je odvozena od genu pro COX-1.

Syntéza prostanoidů cyklooxygenázou probíhá ve dvou krocích , prvním je vytvoření nestabilního endoperoxidu PGG₂ z kyseliny arachidonové, druhým krokem je vznik PGH₂, ze kterého vznikají působením dalších tkáňově specifických enzymů ostatní prostanoidy. Aktivitu cyklooxygenázy, konkrétně prvního kroku, inhibují nesteroidní antiflogistika − některé z nich inhibují nespecificky COX-1 i COX-2 (k. acetylsalicylová, i když v malém množství preferuje COX-1), jiné zas preferují COX-2 (meloxicam, nimesulid), existují i selektivní inhibitory COX-2 − coxiby, od kterých se očekávaly nižší nežádoucí účinky, ale naděje nebyly úplně vyplněny, jelikož při jejich užívaní dochází k vyšší incidenci kardiovaskulárních onemocnění (infarkt myokardu). Kortikoidy snižují expresi genu pro COX-2, což je spolu s dalšími účinky podstatou jejich silného imunosupresivního působení.

Účinky

Účinky prostaglandinů jsou zprostředkovány přes G-proteiny, a to jednak adenylátcyklázovou cestou (vznik cAMP), ale i fosfolipázou C (IP₃ a DG). Prostaglandiny E způsobují vazodilataci cév, způsobují pokles systémového krevního tlaku, ale zároveň zvyšují průtok srdcem, ledvinami a mesenterickou oblastí. Jsou to cytoprotektiva žaludeční sliznice, snižují sekreci HCl parietálními buňkami a zároveň zvyšují tvorbu HCO₃^-. PGE₂ má význam pro udržování průtoku krve ledvinami, zvyšuje diurézu. Působí uterotonicky − podporují kontrakce dělohy. Jsou důležitými mediátory zánětu (jsou zodpovědné za zánětovou bolest tím, že senzitizují receptory bolesti), uplatňují se také při rozvoji astma bronchiale.

Farmakologické využití

Alprostadil (PGE₁) se používá při ischemické chorobě dolních končetin a při některých poruchách erekce,
Latanoprost (analog PGF_2α) se používá při léčbě glaukomu − zvyšuje odtok komorové tekutiny (vlastní tvorbu neovlivňuje),
Dinoproston (PGE₂) a Dinoprost (PGF_2α) způsobují kontrakce myometria, využívají se při navození nebo podpoře porodu, v kombinaci s Mifepristonem (antagonista progesteronovýxh receptorů) indukují potrat.

Eikosanoidy

[ upravit vložený článek

]

Eikosanoidy (z řec. eikosi − dvacet) jsou sloučeniny odvozené od polyenových nenasycených mastných kyselin s řetězcem dlouhým 20 uhlíků. Řadíme sem prostanoidy a leukotrieny. Do skupiny prostanoidů (někdy nepřesně označovaných jako prostaglandiny) patří prostaglandiny, prostacykliny a tromboxany. Obecnou funkcí eikosanoidů je zajištění buněčné signalizace (účinkují na receptory napojené na G-proteiny). Mechanismus účinku je parakrinní nebo autokrinní. Ovlivňují kontrakci a relaxaci hladké svaloviny, srážení krve, bolest či například zánět. Poločas eikosanoidů je mimořádně krátký, v řádu minut.

Prostaglandiny

Objeveny v seminální plazmě. Vyskytují se téměř ve všech tkáních (ledviny, myokard, plíce, stěny arterií a jinde), ve kterých působí jako místní hormony. Jsou syntetizovány cyklizací uprostřed řetězce dvacetiuhlíkatých nenasycených mastných kyselin (např. kyselina arachidonová) za vzniku cyklopentanového kruhu.

Tři různé eikosanové kyseliny (kyselina eikosapentaenová ω3, 20:5; kyselina arachidonová ω6, 20:4; kyselina dihomo-γ-linolenová ω6, 20:3) dávají vzniknout třem řadám eikosadoidů charakterizovaných počtem dvojných vazeb v postranních řetězcích (např. PG₁, PG₂, PG₃). Rozdíly v substituentech určují různé typy v každé řadě prostaglandinů a tromboxanů (viz níže), označované písmeny A, B, atd. (např. PGE₁, PGE₂ atd.).

Podrobnější informace naleznete na stránce Prostaglandiny.

Tromboxany

Tromboxany, objevené v trombocytech (dále leukocyty a žírné buňky), obsahují šestičlenný kyslíkatý heterocyklus (pyranový kruh).

Leukotrieny

Poprvé popsány v leukocytech. Syntéza leukotrienů je ovlivněna lipooxygenázou, nedochází k cyklizaci řetězce mastné kyseliny. Jsou charakteristické přítomností tří konjugovaných dvojných vazeb.

Syntéza eikosanoidů

K syntéze nejznámějších eikosanoidů je nezbytný arachidonát (eikosatetraenát) obsažený v membránách v podobě fosfatidylinositolů. Odtud se štěpí působením fosfolipázy A₂. Léčíme-li zánětlivé stavy kortikosteroidy, enzym je inhibován, což má za následek nižší produkci arachidonátu.

Syntéza cyklizující cestou (cyklooxygenázová, glykooxygenázová cesta)

Tímto způsobem se syntetizují prostaglandiny, prostacykliny a tromboxany. Zdrojem syntézy je arachidonát, případně dvě 18C nenasycené esenciální kyseliny (linolová a α-linolenová), jež se mohou přeměnit na požadované dvacetiuhlíkaté sloučeniny. Eikosanoidy vznikají jak z ω6, tak i z ω3 polyenových kyselin.

Název cyklizující dráhy je odvozen ze skutečnosti, že dochází k vytvoření cyklu uprostřed dvacetiuhlíkatého řetězce. Tím poskytuje deriváty hypotetické kyseliny prostanové (trans-7-(2-oktyl-1-cyklopentyl)heptanová kyselina).

Prvním krokem cyklizační dráhy je cyklizace arachidonátu působením prostaglandinendoperoxidsynthasy (cyklooxygenáza). Cyklooxygenáza patří mezi "sebevražedné" enzymy, neboť je schopna svou autokatalytickou destrukcí zastavit další syntézu. Reakce probíhá aerobně za vzniku endoperoxidu. Po rozštěpení peroxidového můstku se účinkem dalších enzymů tvoří prostaglandiny a prostacykliny.

Při vzniku tromboxanů, obsahujících oxanový kruh, je endoperoxidová struktura převáděna enzymem tromboxansyntházou. Během syntézy prostacyklinů je využito prostacyklinsyntházy, za vzniku prostacyklinu I₂. Z něj se odvozují další prostacykliny.

Cyklizační cesty transformace kyseliny arachidonové (ARA) blokuje kyselina acetylsalicylová (acylpyrin).

Syntéza lipoxygenázovou cestou

Lipoxygenázovou dráhou vznikají hydroperoxyeikosatetraenolové kyseliny (5-HPETE), které jsou lineární, a dále lipoxiny. Touto cestou jsou také syntetizovány některé odoranty, např. z kyseliny linolenové cis-3-hexenal s typickou vůní zkosených luk.

Arachidonát se oxiduje za katalýzy 5-lipoxygenázou. Hydroperoxidová substituce je uskutečnitelná na různých místech molekuly.

Hlavními produkty dráhy jsou aktivní leukotrieny, syntetizované řadou: HPETE → LTA₄ → LTC₄ → LTD₄ → LTE₄ a LTB₄. Leukotrieny s indexem 3 vznikají z eikosatrienové kyseliny a leukotrieny s indexem 5 z kyseliny eikosapentaenové.

Lipoxiny jsou antagonisté LTC₄, mající antiflogistický (protizánětlivý) charakter.

Funkce eikosanoidů

Jak zmíněno výše, u prostaglandinů jde zejména o ovlivnění kontrakce hladké svaloviny (cév, střev, žaludku, bronchů...). Působení prostaglandinů (řady E a F) ve střevech ovlivňuje exkreci vody a elektrolytů, a tak vyvolávají diarhoetické stavy. Ovlivňují také ledvinné tubuly, krevní tlak, mění perfuzi ledviny, vyvolává sekreci reninu, angiotenzinu a ADH. PGD₂ navozuje spánek, naproti tomu PGE₂ má vliv na probouzení se. Řada E prostanglandinů vyvolává relaxaci svaloviny v GIT, kontrakci svaloviny uteru. Prostaglandiny inhibují sekreci HCl v žaludku (čehož využívali již staří Číňané, podávajíce nemocným sušenou seminální plazmu), podněcují lipolýzu a mají vliv na mnoho dalších dějů v těle.

Prostacykliny mají podobný účinek jako prostaglandiny. Působí inhibičně na sekreci HCl v žaludku, PGI₂ inhibuje agregaci trombocytů (působí tak jako antikoagulans).

Tromboxany působí proti PGI₂ při agregaci destiček; zvyšují arteriální tlak krve a podílejí se na průběhu zánětlivých pochodů.

Většina leukotrienů má prozánětlivý účinek, chemotakticky přitahují neutrofily, mohou podporovat produkci reaktivních forem kyslíku. Jsou podkladem též anafylaktických reakcí.

Všechny eikosanoidy se velmi rychle inaktivují, obvykle hydrolýzou.

Užití ve farmakoterapii

Farmakologické využití je v téměř diametrálním protikladu se širokou škálou dějů, jichž se eikosanoidy v lidském těle účastní. PGE₁ užíváme při nemocech cév DK, řada PGE a syntetická analoga jsou užívána při žaludečních vředech, ovlivňuje mikrocirkulaci v žaludeční sliznici. PG jsou indikovány gynekology a porodníky ke zvýšení tonu dělohy a navození porodu (PG mění vlastnosti kolagenu uteru pomocí kolagenázy), abortu či regulaci menstruačního krvácení. Široké využití se nabízí také v angiologii či při léčbě vysokého krevního tlaku.