Poruchy pohlavní diferenciace a pohlavního zrání

Z WikiSkript

(přesměrováno z Poruchy sexuálního vývoje)

Pohlavní vývoj je kaskádou dějů, které zahrnují gonadální determinaci, gonadální diferenciaci, vývoj vnitřního a zevního genitálu, vývoj mužského či ženského fenotypu a sekundárních pohlavních znaků v pubertě. Nadstavbou je psychosexuální vývoj, který zahrnuje pohlavní identitu, pohlavní roli a sexuální orientaci.[1]

Porucha sexuálního vývoje (disorders of sex development, DSD) je vrozený stav s atypickými chromosomy nebo s atypickým somatickým pohlavním vývojem.[1] Jedinci s poruchami sexuálního vývoje mají častěji i další vrozené malformace.[2]

Sexuální vývoj[upravit | editovat zdroj]

  1. Prenatální sexuální vývoj: z indiferentního základu se vyvine fétus a novorozenec s určeným pohlavím;
    • řízen výhradně androgeny – bez androgenů se vyvíjí pohlaví ženské, pod vlivem androgenů pohlaví mužské → u chlapců je nutný vznik testes, schopnost syntézy testikulárních androgenů a vnímavost periferních tkání na androgeny;
  2. Postnatální sexuální zrání: probíhá především v období puberty;
Searchtool right.svg Podrobnější informace naleznete na stránce Puberta.

Fyziologie sexuálního vývoje[upravit | editovat zdroj]

  • nejprve se vyvíjí pronefros (společný základ pro gonádu a ledvinu) a dva nefritické vývody – Wolffův a Müllerův;
  • postupně se odděluje základ pro ledvinu (metanefros) a nediferencovaný pohlavní hřeben (mezonefros);
  • determinaci gonády ovlivňuje genová exprese a transkripční faktory – některé ovlivňují i časný vývoj jiných systémů;
  • mužský pohlavní vývoj:
    • začíná vývojem gonády ve varle – pod vlivem transkripčních faktorů (SRY, SOX-9, SF-1, WT-1);
    • Leydigovy buňky v embryonální/fetální testikulární tkáni tvoří testosteron;
    • testosteron stimuluje vývoj Wolffových vývodů (mužské vnitřní pohlavní ústrojí) a ovlivňuje sestup varlat do skrota;
    • testosteron se v periferních tkáních metabolizuje na dihydrotestosteron (DHT) = hlavní aktivní androgen nutný pro vývoj mužského zevního genitálu (první trimestr gravidity);
    • pohlavní hrbolek → penis; splývající pohlavní valy → skrotum; pohlavní kanálek → uretra;
    • Sertoliho buňky ve varlatech tvoří v období nitroděložního vývoje antimülleriánský hormon (AMH) → inhibuje mülleriánské vývody;
    • pokud chybí Sertoliho buňky → ↓AMH → vzniká děloha, vejcovody a horní část pochvy;
    • pokud chybí Leydigovy buňky → ↓testosteron → zevní genitál se virilizuje nedostatečně nebo vůbec; vyústění uretry je hypospadické nebo uretra ústí v urogenitálním sinu;
    • pokud je zcela porušená citlivost tkání na androgeny (porucha androgenního receptoru) → vyvíjí se ženský zevní genitál (klitoris, labia, krátká slepě zakončená pochva);
    • pokud je pouze částečně porušená citlivost tkání na androgeny → vyvíjí se obojetný genitál (nejmírnější forma: hypospadie).
  • ženský pohlavní vývoj:
    • nevyžaduje přítomnost ženských gonád → může proběhnout i u geneticky mužských jedinců (při poruše tvorby testosteronu nebo při úplné necitlivosti k testosteronu, DHT a při poruše tvorby AMH).[2]
Searchtool right.svg Podrobnější informace naleznete na stránce Vývoj močopohlavního systému.

Klasifikace poruch sexuálního vývoje (DSD)[upravit | editovat zdroj]

  • 46,XY DSD: jedinci s poruchami pohlavního vývoje, mužskými pohlavními chromosomy a mužskými gonádami;
  • 46,XX DSD: jedinci s poruchami pohlavního vývoje, ženskými pohlavními chromosomy a ženskými gonádami;
  • ovotestikulární DSD: jedinci s poruchami pohlavního vývoje, ženskými i mužskými pohlavními chromosomy a přítomností ovariální i testikulární tkáně;
  • sex reversal: 46,XX testikulární DSD nebo 46,XY kompletní dysgeneze gonád.[1][2]

Chromozomální DSD[upravit | editovat zdroj]

  • 45,X0 (Turnerův syndrom a jeho varianty)
  • 47,XXY (Klinefelterův syndrom a jeho varianty)
  • 45,X/46,XY (smíšená gonadální dysgeneze, ovotestikulární DSD)
  • 46,XX/46,XY (chimerická, ovotestikulární DSD)

46,XY DSD[upravit | editovat zdroj]

  1. Poruchy gonadálního (testikulárního) vývoje:
    • kompletní gonadální dysgeneze (Swyerův syndrom)
    • parciální gonadální dysgeneze
    • gonadální regrese
    • ovotestikulární DSD
  2. Poruchy tvorby nebo funkce androgenů:
    • poruchy syntézy androgenů (mutace LH receptoru –hypoplázie/aplázie Leydigových buněk, Smithův-Lemliho-Opitzův syndrom, mutace StAR, mutace 17-hydroxysteroid dehydrogenázy, deficit 5αreduktázy,…)
    • rezistence na androgeny – kompletní nebo částečná (CAIS, PAIS)
    • poruchy anti-Müllerického hormonu a jeho receptoru (syndrom perzistujícího Müllerova duktu)
    • izolovaná hypospadie, kryptorchismus,…

46,XX DSD[upravit | editovat zdroj]

  1. Poruchy gonadálního (ovariálního) vývoje
    • ovotestikulární DSD
    • testikulární DSD (SRY+, duplikát SOX9)
    • gonadální dysgeneze
  2. Nadbytek androgenů
  3. Jiné (kloakální anomálie, vaginální atrézie, MURCS – Müllerické, renální, cervikotorakální abnormality,…).

Vyšetření[upravit | editovat zdroj]

  • anamnéza (zejm. prenatální a perinatální období, rodinná anamnéza);
  • somatické vyšetření – vzhled zevního genitálu a stupeň dosaženého pohlavního vývoje;
  • karyotyp, popř. molekulárně-genetické vyšetření;
  • USG břicha a malé pánve, popř. MR;
  • hormonální vyšetření: testosteron, dihydrotestosteron, 17-OH progesteron, další adrenální steroidy, estradiol, FSH, LH, prolaktin, SHBG;
  • hormonální zátěžové testy: test s podáním gonadotropin-releasing hormonu GnRH, test s podáním lidského choriového gonadotropinu hCG, event. ACTH stimulační či supresní test s dexamethasonem;
  • biopsie gonád – dysgeneze gonád, pravý hermafroditismus.[2]

Terapie[upravit | editovat zdroj]

  • substituce pohlavních hormonů → indukce puberty, udržení feminizace/virilizace;
  • enzymový defekt s poruchou adrenální steroidogeneze → cílená léčba kostikosteroidy;
  • nádory → onkologická léčba;
  • chirurgická úprava genitálu: feminizující genitoplastika u dívek s virilizací genitálu; virilizace je obtížná;
  • změna pohlaví optimálně do 2 let věku, úprava záznamů v matrice.[2]

46,XX DSD (ženský pseudohermafroditismus)[upravit | editovat zdroj]

  • Jedinec má karyotyp 46XX, normální ovaria, vyvinuté struktury Müllerových vývodů a virilizovaný zevní genitál;
  • virilizace může být od pouhého zvětšení klitorisu přes splývání labií až po úplný vývoj zevního genitálu, fenotyp závisí na době, kdy došlo k vzestupu androgenů v cirkulací (nadměrná endogenní či mateřská produkce, exogenní zdroj).

Stupeň virilizace genitálu vyjadřujeme podle Pradera od 1 (normální ženský genitál) do 5 (normální mužský genitál).

Virilizace fetálními androgeny[upravit | editovat zdroj]

  • Nejčastěji na podkladě kongenitální adrenální hyperplazie při snížení tvorby 21-hydroxylázy, 11β-hydroxylázy nebo 3β-hydroxysteroiddehydrogenázy (recesivně přenášené defekty syntézy kortizolu);
  • hladina kortizolu je snížená, vlivem zpětné vazby stoupá hladina ACTH a s ním i androgeny.
Nejčastější je deficit 21-hydroxylázy (nedostatečná tvorba kortizolu)
  1. Klasická forma
    • cave: dochází i k poklesu mineralokortikoidů (minerálový rozvrat);
    • rozvíjí se 5.–15. den po narození;
    • klinický obraz: zvracení, neprospívání, dehydratace, metabolický rozvrat
    • u dívek s virilizací obvykle CAH neunikne pozornosti hned po narození, u chlapců může být dg obtížnější (riziko úmrtí na metabolický rozvrat);
    • laboratorně je zvýšené ACTH, 17α-hydroxyprogesteron a další androgeny, kortizol je nízký (+ hypoglykemie), při deficitu mineralokortikoidů je snížený aldosteron, zvýšený renin, hyponatrémie a hyperkalémie;
    • cave: diagnostika musí být při podezření na CAH neodkladná.
  2. Neklasická forma
Deficit 11B-hydroxylázy
  • Projevuje se maskulinizací novorozeneckého genitálu dívek;
  • může dojít i k minerálovému rozvratu;
  • část pacientů má hyperternzi.
Deficit 3B-hydroxysteroid dehydrogenázy
  • Částečná virilizace genitálu geneticky ženského jedince;
  • může být minerálový rozvrat;
  • typický je vzestup 17α-hydroxypregnenolonu;
  • parciální forma se projevuje jako mírný hyperandrogenismus v adolescenci.

Nárůst fetálních androgenů může být způsoben fetálním adrenálním adenomem, nodulární adrenální hyperplazií nebo perzistentní fetální zónou nadledvin u nedonošenců.

Virilizace mateřskými androgeny a iatrogenní příčiny[upravit | editovat zdroj]

  • Může být způsobena androgeny produkovanými ovariálními či adrenálními tumory matky;
  • iatrogenní postižení – exogenní příčina;
  • při odstranění příčiny virilizace neprogreduje;
  • porucha konverze androgenů na estrogeny (placentární aromatáza) způsobí u matky projevy hyperandrogenismu (akné, hirsutismus), u ženského plodu dochází k virilizaci.

46,XY DSD (mužský pseudohermafroditismus)[upravit | editovat zdroj]

  • Výsledek poruchy normálního pohlavního vývoje u geneticky mužských jedinců s karyotypem 46XY a mužskými gonádami;
  • široké spektrum anomálií od kompletního ženského genitálu k mužskému genitálu s mikropenisem či perineální hypospadie;
  • porucha může být inhibiční (perzistence Müllerových vývodů při poruše tvorby faktoru inhibující vývoj Müllerova vývodu) nebo stimulační (porucha syntézy testosteronu nebo dihydrotestosteronu), dále může být porucha citlivosti k androgenům.

Poruchy testikulárního vývoje[upravit | editovat zdroj]

  • Dysgeneze gonád spojená s poruchou vývoje genitálu a porucha nástupu a průběhu puberty.
XY kompletní gonadální dysgeneze (Swyerův syndrom)
  • Obě gonády jsou pruhovité bez germinativních struktur;
  • ženský fenotyp, karyotyp 46XY, spontánní vývoj nenastává;
  • porucha je diagnostikována až v pubertě.
Smíšená gonadální dysgeneze
  • Na jedné straně intraabdominálně testis;
  • na druhé straně pruhovitá gonáda s přítomností struktur Müllerových vývodů;
  • různý stupeň maskulinizace;
  • karyotypy 45X0, 46XY i jiné varianty mozaicizmu s abnormalitami Y chromozomu.
Dysgenetický mužský pseudohermafroditismus
  • Heterogenní skupina s oboustranou dysgenezí gonád, perzistujícím Müllerovým duktem, kryptorchismem a nedostatečnou virilizací;
  • pro riziko malignizace provádíme gonadektomii.

Poruchy biosyntézy a metabolizmu androgenů[upravit | editovat zdroj]

Hypoplazie Leydigových buněk
  • Porucha tvorby testosteronu;
  • ženský fenotyp, nevyvíjí se Müllerovy vývody;
  • inhibiční mutace šesté transmembránové domény receptrou pro LH.
Vrozená porucha biosyntézy testosteronu
  • Porušení diferenciace Wolfových duktů, neúplná virilizace zevního genitálu, Müllerovy vývody se netvoří;
  • při nejtěžším postižení má jedinec ženský fenotyp;
  • enzymové defekty často spojeny s poruchou tvorby adrenálních steroidů (kongenitální lipoidní adrenální hyperplazie);
  • porucha tvorby všech nadledvinových steroidů;
  • různý stupeň feminizace až ženský fenotyp a těžký minerálový rozvrat:
    • I. deficit 17α-hydroxylázy;
    • II. deficit 3β-hydroxysteroid dehydrogenázy;
    • III. deficit 17β-hydroxysteroid dehydrogenázy;
    • IV. deficit 5α-reduktázy.

Necitlivost k androgenům[upravit | editovat zdroj]

  1. Kompletní androgenní rezistence (testikulární feminizace) − ženský genitál s krátkou slepě zakončenou vagínou, pubické ochlupení je řídké nebo zcela chybí.
  2. Parciální androgenní rezistence − různý stupeň virilizace.

Ovotestikulární DSD (hermafroditismus verus)[upravit | editovat zdroj]

  • Přítomnost ovariální i testikulární tkáně u jedince s obojetným genitálem (různé kombinace ovarium, testes, ovotestes);

Sex reversal[upravit | editovat zdroj]

  • XX muži − zvláštní skupina, není obojetný genitál, v pubertě se vyvíjí gynekomastie, lze prokázat částečný deficit tvorby testosteronu a spermiogeneze.[3]


Odkazy[upravit | editovat zdroj]

Související články[upravit | editovat zdroj]

Reference[upravit | editovat zdroj]

  1. a b c LEBL, J, J JANDA a P POHUNEK, et al. Praktická pediatrie : Obvyklé diagnostické a léčebné postupy na Pediatrické klinice v Motole. 1. vydání. Galén, 2008. 189 s. s. 153-158. ISBN 978-80-7262-578-9.
  2. a b c d e f LEBL, J, J JANDA a P POHUNEK, et al. Klinická pediatrie. 1. vydání. Galén, 2012. 698 s. s. 203-207. ISBN 978-80-7262-772-1.
  3. Šnajderová Marta, Vavřinec Jan: Poruchy sexuální diferenciace a sexuálního vývoje z pohledu dětského endokrinologa, 09.02.2010, on-line: http://www.cssmweb.cz/news/poruchy-sexualni-diferenciace-a-sexualniho-vyvoje-z-pohledu-detskeho-endokrynologa/