Warfarin

Z WikiSkript


warfarin
WarfarinStátní úřad pro kontrolu léčiv: Warfarin
B01AA03
Chemický vzorec warfarinu
Chemický vzorec warfarinu
Indikace profylaxe a léčba trombembolická nemoci
Systematický název 4-Hydroxy-3-(3-oxo-1-fenylbutyl)kumarin
Léková forma warfarinu

WarfarinStátní úřad pro kontrolu léčiv: Warfarin je nepřímé perorální antikoagulans. Dlouhou dobu byl víceméně jediným použitelným perorálním léčivem s antikoagulačním působením. Zpočátku se používal jako jed na krysy, možnosti jeho potenciálního využití v medicíně však odhalil sebevražedný pokus, jenž byl sledován poruchou krevní srážlivosti. Warfarin patří společně s ethylbiskumacetátem (Pelentan® – původní československý přípravek, velmi nestabilní, již není v ČR registrován) mezi tzv. kumariny.

Jak funguje warfarin?[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Jak funguje warfarin?

Warfarin blokuje vitamin K. Bez vitaminu K nemůže jaterní buňka syntetizovat koagulační faktory II, VII, IX a X (= vitamin K-dependentní koagulační faktory). Warfarin tedy v játrech blokuje syntézu vitamin K-dependentních koagulačních faktorů.

Vitamin K je kofaktorem karboxylace kyseliny glutamové na γ-karboxyglutamovou; γ-karboxyglutamát je zásadní pro vazbu vápníku koagulačními faktory, které využívají Ca2+ jako kofaktor. Podílí se ale i na funkci dalších bílkovin interagujících s kalciem, např. osteokalcinem; funkce těchto bílkovin bude rovněž warfarinem ovlivněna.

Farmakokinetika[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

K příznivým farmakokinetickým vlastnostem warfarinu patří jeho dobrá resorpce, předvídatelný začátek a konec účinku a poměrně dlouhý poločas. Warfarin je prokazatelný v plazmě do jedné hodiny a maximální hladiny v krvi je dosaženo po cca 90 minutách.

Ve farmakokinetice warfarinu jsou velké interindividuální rozdíly, proto je třeba dávku přísně individualizovat. Uplatňuje se polymorfismus vitamin K reduktázy a systému CYP2C9. Interagují léčiva (zejm. amiodaron, fluvastatin, klopidogrel, nesteroidní antirevmatika, …) a potraviny s obsahem vitaminu K (listová zelenina, maso dobytka přikrmovaného vitaminem K). V dietě by proto mělo být zastoupení těchto potravin pokud možno konstantní.

Polymorfismus CYP2C9 lze dnes rutinně laboratorně stanovit.

Citlivost na warfarin[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Odpověď na warfarin je u jednotlivých nemocných nezávislá na věku, pohlaví a hmotnosti nemocného. Odpověď na warfarin může být zvýšena či snížena. Novější výzkumy ukazují, že v reakcích pacientů na warfarin sehrávají významnou roli i dědičné předpoklady[1].


Zvýšenou odpověď můžeme očekávat při:

Sníženou odpověď můžeme očekávat při:

  • vrozené či získané rezistenci na warfarin.

Indikace k podávání warfarinu[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Nejčastějšími indikacemi k podávání warfarinu jsou:

  • profylaxe flebotrombózy;
  • profylaxe trombózy a embolie u pacientů s fibrilací síní;
  • profylaxe trombózy a embolie u pacientů s implantovanými mechanickými chlopenními protézami.

Kontraindikace[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Mezi hlavní kontraindikace řadíme krvácivé stavy a graviditu (při dávkách nad 5 mg/den převedení na LMWH).

Podávání warfarinu v graviditě a v šestinedělí

Warfarin přestupuje placentou, což má za následek:

  • riziko fetální embryopatie (nasální hypoplazie a poškození epifýz), které je největší mezi 8.–12. týdnem gravidity;
  • neurotoxicitu, jejíž riziko je stejné během celého těhotenství;
  • riziko krvácení, které je spolu s rizikem traumatu při porodu největší právě v tomto období.

Výhodou warfarinu je možnost užívání v době kojení, protože nepřechází do mateřského mléka.

Zahájení terapie warfarinem[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Na začátku léčby dochází ke krátkodobému prokoagulačnímu účinku warfarinu, protože se poněkud sníží syntéza proteinu C a S. Tuto periodu je proto třeba krýt aplikací nízkomolekulárního heparinu. Začíná se dávkou 5 mg/den (s překrytím LMWH). Dávkování se pak upravuje dle výsledků INR (Quick).

Monitoring warfarinizovaných pacientů[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Jak již bylo řečeno, účinek warfarinu kolísá. Proto je nutné pravidelně kontrolovat INR, které by se mělo pohybovat v rozmezí 2–3,5. Měření by se mělo provádět jednou za 3–5 dní, u stabilních pacientů (tj. 2× po sobě v terapeutickém rozmezí) jednou za 4 týdny. Aktuálním trendem je domácí monitorování jednou týdně.

Nejčastějším laboratorním testem pro monitorování perorální antikoagulační terapie je protrombinový čas.

Test se provádí tak, že se k citrátové plazmě přidá tromboplastin a Ca2+ a měří se čas do vzniku prvního fibrinového vlákna. Výsledky lze udávat v procentech, poměru času nemocného ku kontrole a nebo ve formě INR (International Normalized Ratio).

INR se vypočte dle následujícího vzorce:

INR = protrombinový čas nemocnéhoISI / protrombinový čas kontroly

ISI (International Sensitivity Index) udává citlivost použitého tromboplastinu vůči standardnímu tromboplastinu WHO.

INR [2]
Klinická indikace Hodnota INR
Profylaxe pooperační DVT (obecná chirurgie) 2,0–2,5
Profylaxe DVT při operacích a frakturách kyčle 2,0–3,0
Infarkt myokardu, prevence VTE 2,0–3,0
Léčba žilní trombózy 2,0–3,0
Léčba plicní embolie 2,0–3,0
Profylaxe tranzitorních ischemických příhod 2,0–3,0
Fibrilace síní, profylaxe 2,0–3,0
Opakované DVT a PE 3,0–4,5
Mechanické náhrady srdečních chlopní 3,0–4,5
Opakující se systémová embolizace 3,0–4,5

Komplikace při terapii warfarinem[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Krvácení je nejčastější komplikací terapie. Je nutno rozlišovat krvácení závažné (major) a mírné (minor). Ačkoliv hodnocení závažného a mírného krvácení není stále ještě jednotné, za závažné krvácení se zpravidla pokládá intrakraniální krvácení, retroperitoneální krvácení a krvácení, které si vynutilo převod 2 a více transfuzních jednotek erytrocytární masy. Nejčastější příčinou fatálního krvácení je krvácení do CNS. Mírné krvácivé projevy se projevují většinou epistaxí, hematomy, sufúzemi či mikroskopickou nebo makroskopickou hematúrií.

Jak je nutno postupovat při předávkování warfarinem?
  1. Je možné ukončit warfarinizaci – pak se warfarin vysadí a zváží další rizikové faktory pro event. krvácení – věk, ostatní choroby – v případě rizika krvácení lze podat vitamin K – 10 mg Kanavitu per os.
  2. Není možné ukončit warfarinizaci – pak se warfarin přechodně vysadí a kontroluje se INR každý den; při poklesu INR se pokračuje v další warfarinizaci ve snížené dávce.


Odkazy[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Související články[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Zdroje[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • BULTAS, Jan. Farmakoterapie kardiovaskulárních onemocnění [přednáška k předmětu Farmakoterapie kardiovaskulárních onemocnění, obor Všeobecné lékařství, 3. LF UK v Praze]. Praha. 2010. 

Reference[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  1. The International Warfarin Pharmacogenetics Consortium. Estimation of the Warfarin Dose with Clinical and Pharmacogenetic Data. The New England Journal of Medicine, 360:753-764, 2009
  2. MARTÍNKOVÁ, Jiřina, Stanislav MIČUDA a Jolana CERMANOVÁ. Vybrané kapitoly z klinické farmakologie pro bakalářské studium : Kumarinová antikoagulancia [online]. ©2005. [cit. 2010-06-21]. <https://www.lfhk.cuni.cz/farmakol/predn/bak/kapitoly/krev/kumarin-bak.doc/>.

Použitá literatura[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • LINCOVÁ, Dagmar a Hassan FARGHALI, et al. Základní a aplikovaná farmakologie. 2.. vydání. Praha : Galén, 2007. 672 s. s. 272–277. ISBN 978-80-7262-373-0.
  • TROJAN, Stanislav, et al. Lékařská fyziologie. 4. vydání. Praha : Grada, 2004. 772 s. ISBN 80-247-0512-5.
  • HYNIE, Sixtus. Farmakologie v kostce. 2. vydání. Praha : Triton, 2000. 520 s. ISBN 80-7254-181-1.