Mutagenní a teratogenní faktory životního prostředí

Mutageny = faktory schopné vyvolávat mutace

Fyzikální mutageny

1. ionizující záření
2. elektromagnetické záření o kratší vlnové délce a větší energii než má viditelné záření: např. Ultrafialové záření (biofyzika)
3. zvýšená teplota organismu

Ionizující záření

• X-záření (RTG), záření gamma, kosmické záření
• Má vysokou energii a prochází tkáněmi
• Při průchodu tkáněmi dochází ke kolizím s atomy a uvolňování jejich elektronů, podél stopy paprsku vznikají volné radikály a ionty (H⁺, OH¯), které mohou reagovat s dalšími molekulami buněčné struktury, včetně DNA. Zářením mohou být atomy DNA zasaženy i přímo. Ionizující záření vyvolá zejm. oxidaci bazí a porušuje vazbu pentosa-fosfát v řetězci DNA; mutagenní efekt ozáření závisí na množství vzniklých iontů.
• Absorbovaná dávka záření je udávána v jednotkách gray [Gy = J/kg]
• Mutagenní efekt závisí na dávce, době expozice, fázi buněčného cyklu a na kvalitě reparačních mechanismů
• Vyvolává především chromosomální zlomy a následně chromosomální přestavby; event. genové mutace
• Pro záření neexistuje prahová dávka, a i jednotlivá kvanta mohou vyvolat mutaci
• Velikost dávky záření, která zdvojnásobuje četnost mutací u člověka, je důležitá v genetice pro predikci rizika – především v etiologii neoplazií

Ultrafialové záření (UV)

• má podstatně menší energii než záření ionizující, ale i UV záření je schopné zvýšit energii elektronu zasaženého atomu (excitace)
• je absorbováno mnoha organickými molekulami, zejm. puriny a pyrimidiny
• je silným mutagenem pro jednobuněčné organismy; u mnohobuněčných poškozuje jen jejich povrchové buňky → u člověka může vyvolat neoplazie kůže (karcinomy, melanomy)
• riziko UV záření se nyní zvyšuje se snižováním obsahu ozónu v atmosféře
• způsobuje mutace především vytvářením hydrátů purinů a dimerů pyrimidinů (zejm. dimery thyminu)
• dimery thyminu způsobují mutace dvěma způsoby:
  • 1. ruší strukturu dvoušroubovice DNA a znemožňuje postup DNA polymerasy po templátu a tím přeruší replikaci DNA
  • 2. při jejich reparaci může dojít k chybnému zařazení bazí
• opakované přerušení replikace dimery thyminu bez opravy vzniklé mezery v nově syntetizovaných řetězcích způsobí zlom chromosomu; další projevy jsou způsobeny substitucemi a delecemi bazí

Chemomutageny

• chemické látky s mutagenním účinkem
• potravinářská barviva akridinové povahy, produkty kouření (cyklické uhlovodíky), složky spalin a výfukových plynů, složky umělých hmot (PCB-polychlorované bifenyly)

Podle mechanismu působení chemomutagenů:

1. látky vyvolávající mutace jen v průběhu replikace: analogy bazí a akridinová barviva

Analogy bazí = látky svou strukturou příbuzné bazím nukleotidů a inkorporovány do DNA v průběhu replikace, odchylky v jejich struktuře pak způsobují chybné párování bazí a v jeho důsledku mutace

• mají význam především v experimentálním studiu procesů mutageneze
• nejužívanější analogy bazí: 2-aminouracil a 5-bromouracil (5-BU = analog thyminu; atom bromu nahrazuje methyl na C5 pyrimidinu a zvyšuje pravděpodobnost tautomerního posunu; v enol formě se 5-BU páruje s guaninem; při inkorporaci enol 5-BU do nového řetězce dojde při následné replikaci k párování keto formy 5-BU s adeninem a tím k transici G:C – A:T)

Akridinová barviva – př. proflavin, akridinová modř

• indukují posun čtecího rámce; molekuly bazí se vmezeří mezi pár bazí v průběhu replikace a mění konformaci dvoušroubovice DNA; při replikace pak dochází k deleci nebo inzerci jedné nebo více bazí se všemi fenotypovými důsledky

2. látky mutagenní při působení i na nereplikující se DNA: látky způsobující alkylaci, deaminaci a hydroxylaci bazí

Alkylační látky = chemické látky, které mohou být donorem alkylových skupin

• prvým popsaným mutagenem byl yperit, resp. jeho dusíkatý derivát
• mezi nejúčinnější mutageny z této skupiny patří nitrosoguanidin
• působení alkylačních činidel vyvolává změnu párování bazí navazováním methyl nebo ethyl skupiny s thyminem
• alkylační látky mohou vyvolat všechny známé typy mutací vč. chromosomálních zlomů a chromosomálních přestaveb

Deaminační látky

• vyvolávají oxidativní deaminaci aminoskupiny adeninu, guaninu a cytosinu
• klasickými zástupci jsou kyselina dusitá a dusitany
• aminoskupina bazí je jejich působením změněna keto skupinou
• deaminace mění schopnost baze vytvářet vodíkové můstky
• hypoxanthin se páruje s cytosinem, uracil se páruje s adeninem
• deaminace bazí způsobuje transice v obou směrech (C-G na A-T i A-T na C-G)

Oxidy dusíku

• vznikají při spalování fosilních paliv; hlavním zdrojem emisí jsou elektrické elektrárny a automobilová doprava

Dusitany

• jsou užívány ke konzervaci uzenin → ohrožují mutacemi zejm. buňky trávicího traktu

Hydroxylační činidla

• mohou změnit cytosin na hydroxylaminocytosin, který se páruje s adeninem → vyvolávají tak jednosměrnou transici C-G na A-T

Biologické mutageny

Viry

 Podrobnější informace naleznete na stránce Viry.

• V průběhu lyzogenního cyklu mohou být viry inkorporovány do DNA hostitele. Inzerce viru do sekvence DNA genu ovlivňuje jeho funkci – gen je zpravidla po jeho inkorporaci nefunkční → nádory, chromosomální zlomy

Transposony

• elementy schopné se přemísťovat z jednoho místa genomu na jiné
• v genomu člověka jsou dvě skupiny transponibilních elementů: LINE (long interspred nuclear element) a SINE (short…)
• jejich přesuny v genomu mohou mít mutagenní účinek

Teratogeny

 Podrobnější informace naleznete na stránkách Teratogeny, Teratogeneze.

• = faktory, které vyvolávají vznik vrozených vad
• teratogeny mohou působit jako mutageny, nebo ovlivňují expresi genů
• teratogenní účinek závisí nejen na intenzitě teratogenního vlivu, ale i na období vývoje plodu, ve kterém je plod vystaven působení
• výsledný efekt závisí na typu teratogenu, intenzitě a době jeho působení, na genotypu plodu i matky; táž příčina v závislosti na různých okolnostech může působit různým mechanismem a mít různé následky

Fyzikální teratogeny

• radioaktivní záření → chromosomální zlomy; riziko vrozených vad se zvyšuje, je-li plod vystaven větším dávkám záření – např. při léčbě nádorů
• velké dávky ionizujícího záření mohou způsobit vznik anencefalie, rozštěpu páteře a mikrocefalie v závislosti na stádiu vývoje plodu
• hypertermie → poškození CNS

Chemické teratogeny

• např. některé léky jako např. hypnotika (thalidomid), antiepileptika (až 10% riziko postižení → rozštěpy rtu a patra, rozštěpy páteře, srdeční vady, hypoplazie distálních falang prstů), cytostatika, některá antibiotika (streptomycin, tetracyklin)
• alkohol (fetální alkoholový syndrom)

Infekce

• nejvyšší riziko pro plod je primoinfekce matky a plodu na počátku gravidity
• nejvýznamnější teratogeny:
• viry – zarděnky, herpes virus, cytomegalovirus, HIV
• toxoplasmóza (oční vady, poškození CNS), syfilis

Nemoci matky

• nerozpoznané nebo nedostatečné léčené nemoci matky jako např. diabetes mellitus (DM) → zvýšené riziko spontánních potratů a porodů novorozenců s vrozenými vývojovými vadami
• mateřská fenylketonurie (PKU): vysoká hladina fenylalaninu → poškození CNS plodu s následnou závažnou psychomotorickou retardací bez ohledu na genotyp plodu

Odkazy

Související články

• Mutace
• Mutageny a mutageneze
• Teratogeny
• Teratogeneze
• Vrozené vývojové vady

Reference

• ŠTEFÁNEK, Jiří. Medicína, nemoci, studium na 1. LF UK [online]. [cit. 11. 2. 2010]. <https://www.stefajir.cz/>.