Mutagenní a teratogenní faktory životního prostředí

Mutageny jsou faktory schopné vyvolávat mutace. Mutageny dělíme na fyzikální, chemické a biologické viz. níže.

Fyzikální mutageny

Mezi nejčastější fyzikální mutageny řadíme:

1. ionizující záření
2. elektromagnetické záření o kratší vlnové délce a větší energii než má viditelné záření: např. ultrafiaalové záření
3. zvýšnou teplotu organismu

Ionizující záření

Druhy ionizujjícího záření a jejich pronikavost.

Mezi ionizující záření řadíme X-záření (RTG), záření gamma a kosmické záření. Vyvolává především chromosomální zlomy a následně chromosomální přestavby, eventuálně genové mutace. Ionizující záření má vysokou energii a prochází tkáněmi. Při průchodu tkáněmi dochází ke kolizím s atomy a uvolňování jejich elektronů. Podél stopy paprsku vznikají volné radikály a ionty (H⁺, OH¯), které mohou reagovat s dalšími molekulami buněčné struktury, včetně DNA. Zářením mohou být atomy DNA zasaženy i přímo.

Ionizující záření vyvolá především oxidaci bazí a porušuje vazbu pentosa-fosfát v řetězci DNA. Mutagenní efekt ozáření závisí na množství vzniklých iontů, dávce, době expozice, fázi buněčného cyklu a na kvalitě reparačních mechanismů. Absorbovaná dávka záření je udávána v jednotkách gray [Gy = J/kg]. Pro záření neexistuje prahová dávka a i jednotlivá kvanta mohou vyvolat mutaci. Velikost dávky záření, která zdvojnásobuje četnost mutací u člověka, je důležitá v genetice pro predikci rizika – především v etiologii neoplazií.

Ultrafialové záření (UV)

Poškození molekuly DNA UV zářením.

Ultrafialové záření má podstatně menší energii než záření ionizující. Ošem i tak je UV záření schopné zvýšit energii elektronu zasaženého atomu (excitace). UV záření je absorbováno mnoha organickými molekulami, zejm. puriny a pyrimidiny. Je silným mutagenem pro jednobuněčné organismy, ale u mnohobuněčných poškozuje jen jejich povrchové buňky. U člověka může vyvolat neoplazie kůže (karcinomy, melanomy). Riziko ozáření UV zářením se nyní zvyšuje se snižováním obsahu ozónu v atmosféře, ovšem pro člověka zatím nepředstavuje velké riko, jako např. ionizující záření.

UV záření způsobuje mutace především vytvářením hydrátů purinů a dimerů pyrimidinů (zejm. dimery thyminu). Dimery thyminu způsobují mutace dvěma způsoby:

1. Ruší strukturu dvoušroubovice DNA a znemožňuje postup DNA polymerasy po templátu a tím přeruší replikaci DNA.
2. Při reparaci šroubovice DNA může dojít k chybnému zařazení bazí.

Opakované přerušení replikace dimery thyminu bez opravy vzniklé mezery v nově syntetizovaných řetězcích způsobí zlom chromosomu. Jiné další projevy jsou způsobeny substitucemi a delecemi bazí.

Chemomutageny

Chemomutageny jsou chemické látky, jež mají mutagenní účinek. Mezi chemomutageny řadíme potravinářská barviva akridinové povahy, produkty kouření (cyklické uhlovodíky), složky spalin a výfukových plynů nebo složky umělých hmot (PCB-polychlorované bifenyly) a další.

Podle mechanismu působení chemomutagenů rozlišujeme chemomutageny na látky vyvolávající mutace jen v průběhu replikace a na látky, jejichž působení způsobí mutace i na nereplikující se DNA.

Látky vyvolávající mutace jen v průběhu replikace

Schéma replikace DNA.

Látky, které vyvolávají mutace jen v průbehu replikace jsou nejčastěji analogy bazí a akridinová barviva. Dalšími příklady těchto látek jsou alkylační či deaminační látky viz. níže.

Analogy bazí jsou látky svou strukturou příbuzné bazím nukleotidů. Jsou tedy snadno inkorporovány do DNA v průběhu replikace a jejich odchylky ve struktuře pak způsobují chybné párování bazí a v jeho důsledku mutace DNA. Mají význam především v experimentálním studiu procesů mutageneze. Mezi nejužívanější analogy bazí řadíme: 2-aminouracil a 5-bromouracil (5-BU = analog thyminu; atom bromu nahrazuje methyl na C5 pyrimidinu a zvyšuje pravděpodobnost tautomerního posunu; v enol formě se 5-BU páruje s guaninem; při inkorporaci enol 5-BU do nového řetězce dojde při následné replikaci k párování keto formy 5-BU s adeninem a tím k transici G:C – A:T).

Akridinová barviva jsou představovány např. proflavinem a akridinovou modří. Akridinová barviva indukují posun čtecího rámce. Molekuly bazí se vmezeří mezi pár bazí v průběhu replikace a mění konformaci dvoušroubovice DNA. Při replikaci pak dochází k deleci nebo inzerci jedné nebo více bazí se všemi fenotypovými důsledky.

Látky mutagenní při působení i na nereplikující se DNA

Látky, které mají mutagnení účinek i na nereplikující se DNA jsou především látky způsobující alkylaci, deaminaci a hydroxylaci bazí.

Alkylační látky jsou chemické látky, které mohou být donorem alkylových skupin. Prvým popsaným mutagenem této skupiny byl yperit, resp. jeho dusíkatý derivát. Mezi nejúčinnější mutageny z této skupiny patří nitrosoguanidin. Obecně můžeme říci, že působení alkylačních činidel vyvolává změnu párování bazí navazováním methyl nebo ethyl skupiny s thyminem. Alkylační látky mohou vyvolat všechny známé typy mutací včetně chromosomálních zlomů a chromosomálních přestaveb.

Deaminační látky vyvolávají oxidativní deaminaci aminoskupiny adeninu, guaninu a cytosinu. Typickým příkladem deaminačních látek jsou kyselina dusitá a dusitany. Aminoskupina bazí je jejich působením změněna keto skupinou. Tímto deaminace mění schopnost baze vytvářet vodíkové můstky. Deaminace bazí způsobuje transice v obou směrech (C-G na A-T i A-T na C-G). Hypoxanthin se páruje s cytosinem, uracil se páruje s adeninem.

Dalšími chemomutageny mohou být oxidy dusíku, které vznikají při spalování fosilních paliv. Hlavním zdrojem emisí jsou elektrické elektrárny a automobilová doprava. Dusitany jsou užívány ke konzervaci uzenin a ohrožují mutacemi zejm. buňky trávicího traktu. A v neposlední řadě hydroxylační činidla. Ta mohou změnit cytosin na hydroxylaminocytosin, který se páruje s adeninem. Vyvolávají tak jednosměrnou transici C-G na A-T.

Biologické mutageny

Mezi biologické mutageny řadíme např. viry a transpozomy.

Viry

 Podrobnější informace naleznete na stránce Viry.

V průběhu lyzogenního cyklu mohou být viry inkorporovány do DNA hostitele. Inzerce viru do sekvence DNA genu ovlivňuje jeho funkci. Gen je zpravidla po jeho inkorporaci nefunkční což má za následek vznik nádorů a chromosomálních zlomů.

Transposony

Transposony jsou elementy schopné se přemísťovat z jednoho místa genomu na jiné. V genomu člověka jsou dvě skupiny transponibilních elementů: LINE (long interspred nuclear element) a SINE (short…). Jejich přesuny v genomu mohou mít mutagenní účinek

Teratogeny

 Podrobnější informace naleznete na stránkách Teratogeny, Teratogeneze.

Popis znaků jedince s Fetálním alkoholovým syndromem.

Jako teratogeny označujeme faktory, které vyvolávají vznik vrozených vad. Tteratogeny mohou působit jako mutageny nebo ovlivňovat expresi genů. Teratogenní účinek závisí nejen na intenzitě teratogenního vlivu, ale i na období vývoje plodu, ve kterém je plod vystaven působení. Výsledný efekt závisí na typu teratogenu, intenzitě a době jeho působení, na genotypu plodu i matky. Táž příčina v závislosti na různých okolnostech může působit různým mechanismem a mít tudíž různé následky. Teratogeny mohou být fyzikální či chemické látky, infekce a nemoci matky.

Fyzikální teratogeny reprezentuje především radioaktivní záření. To způsobuje chromosomální zlomy. Riziko vrozených vad se zvyšuje je-li plod vystaven větším dávkám záření např. při léčbě nádorů. Velké dávky ionizujícího záření mohou způsobit vznik anencefalie, rozštěpu páteře a mikrocefalie v závislosti na stádiu vývoje plodu. Dalším příkladem fyzikálních teratogenů je hypertermie, která způsobuje především poškození CNS.

Chemické teratogeny jsou např. některé léky jako hypnotika (thalidomid), antiepileptika (až 10% riziko postižení rozštěpy rtu a patra, rozštěpy páteře, srdeční vady, hypoplazie distálních falang prstů), cytostatika či některá antibiotika (streptomycin, tetracyklin). Dalším chemickým teratogenem je alkohol (fetální alkoholový syndrom).

Infekce představují velmi vysoké riziko pro plod. Největší riziko pro plod je primoinfekce matky a plodu na počátku gravidity. Mezi nejvýznamější infekční teratoeny řadíme viry a toxoplazmu. Nejvýznamějšími teratogenními viry jsou zarděnky, herpes virus, cytomegalovirus a HIV. Toxoplasmóza způsobuje oční vady a poškození CNS. Dalším příkladem nevirového teratogenu je syfilis.

Nerozpoznané nebo nedostatečné léčené nemoci matky jako např. diabetes mellitus (DM) mají za následek zvýšené riziko spontánních potratů a porodů novorozenců s vrozenými vývojovými vadami. Mateřská fenylketonurie (PKU): vysoká hladina fenylalaninu způsobuje poškození CNS plodu s následnou závažnou psychomotorickou retardací bez ohledu na genotyp plodu.

Odkazy

Související články

• Mutace
• Mutageny a mutageneze
• Teratogeny
• Teratogeneze
• Vrozené vývojové vady

Reference

• ŠTEFÁNEK, Jiří. Medicína, nemoci, studium na 1. LF UK [online]. [cit. 11. 2. 2010]. <https://www.stefajir.cz/>.