Cytostatika
From WikiSkripta
Druhy chemoterapeutik dle mechanismu účinku:
- Inhibice mitózy
- Inhibice polymerace mikrotubulů: vinca alkaloidy (vincristin, vinblastin, vinorelbin)
- Hyperstabilizace mikrotubulů: taxany (paclitaxel, docetaxel)
- Inhibice replikace DNA
- Prekurzory DNA – antimetabolity (S fáze): antifoláty, analogy purinů, analogy pyrimidinů, inhibitory ribonukleotidreduktázy
- Inhibitory topoizomeráz (S fáze): inhibitory topoizomerázy I, inhibitory topoizomerázy II, inhibitory izomerázy II + interkalátory
- Látky působící alkylačním nebo interkalačním mechanismem (po celou dobu buněčného cyklu): alkylační činidla, platinové deriváty, neklasická alkylační činidla, alkylace + interkalace
- Ostatní
- Inhibitory enzymů: farnesyltransferázy, cyklindependentních kináz (CDKi), proteasomů, PARP inhibitory
Inhibice mitózy[edit | edit source]
Inhibice polymerace mikrotubulů[edit | edit source]
Vinca alkaloidy (vincristin, vinblastin, vinorelbin)[edit | edit source]
- poprvé získány z barvínku lékařského (Vinca rosea), nyní syntetické
- pevně se váží na buněčné mikrotubuly a blokují jejich funkci
- místem vazby je mikrotubulární protein tubulin, specificky se váží na obě jeho podjednotky (α a β) během S fáze buněčného cyklu
- navázání na tubulin ukončuje formaci mikrotubulů, vyvolává jejich depolymerizaci a rozpuštění mitotického vřeténka
- výsledkem je zástava mitózy
- ovlivňují i mikrotubuly, které umožňují chemotaxi, migraci, intracelulární transport, pohyb organel…
Nežádoucí účinky:
- vinkristin: neurotoxicita (největší z vinca alkaloidů) – parestezie na akrech, porucha svalových reflexů, svalového tonu, motoriky a paralytický ileus, kožní reakce, hypertenze nebo hypotenze, kardiovaskulární poruchy, atrofie očního nervu nebo korová slepota, polyurie, dysurie, porucha sekrece ADH, bronchospazmus, alopecie (vypadávání vlasů) nebývá častá / u hematologických maligních chorob
- vinblastin: neurotoxicita (méně)
- vinorelbin: neurotoxicita (nejmenší), krátkodobá reverzibilní myelosuprese, minimální emetické působení, nitrožilní aplikace může způsobit flebitidu / u ca prsu, plic, hematologické nádory
Hyperstabilizace mikrotubulů[edit | edit source]
Taxany (paclitaxel, docetaxel)[edit | edit source]
- cytostatika odvozená od rostlinného alkaloidu taxolu z kůry stromu Taxus brevifola (tis tichomořský), v současnosti se získává semisynteticky z rostlinného prekurzoru, který se získává z jehličí evropského tisu Taxus baccate
- rovněž se váží na mikrotubuly, vazebné místo je ale jiné
- navázání taxanů inhibuje depolymerizaci mikrotubulů, která normálně v buňce nastává na konci buněčného dělení (při přechodu z metafáze do anafáze)
- buňky s nerozloženými tubuly se přestávají dělit a růst
- taxany dobře pronikají do tělesných dutin, příp. do retinové tekutiny (výpotek), nepronikají do CNS, exkrece hepatobiliární cestou
Nežádoucí účinky:
- společné: neutropenie, hypersensitivní reakce způsobené uvolněním histaminu, poruchy srdečního rytmu, alergická reakce může přejít až do anafylaxe, neurotoxicita, retence tekutin, zánět v místě paravenózní aplikace či v průběhu žíly, do níž byla jejich infuze podána
- paclitaxel: neurotixicita (periferní polyneuropatie), alopecie, emetogenní, mukozitida, mentální anorexie, bolesti kloubů, svalů, nekróza při paravenozním úniku / u ca prsu, vaječníků
- docetaxel: granulocytopenie, hypersensitivní reakce, emetogenní, nechutenství, mukozitida, artalgie, myalgie, dermatotoxicita
Inhibice replikace DNA[edit | edit source]
Prekurzory DNA – antimetabolity (S fáze)[edit | edit source]
Antifoláty (analoga kyseliny listové)[edit | edit source]
- Metotrexát
- inhibuje enzym dihydrofolátreduktázu, který je zodpovědný za redukci kyseliny listové na kyselinu tetrahydrolistovou
- po jeho aplikaci se koncentrace tetrahydrofolátu v buňce prudce sníží
- tetrahydrofolát, koenzymem přenášející jednouhlíkaté radikály (metylové, formylové a metylenové skupiny), které jsou potřebné pro syntézu purinových bází a pro opravy NK
- methylentetrahydrofolát je dále potřebný pro přeměnu deoxyuridinmonofosfátu na deoxytymidinmonofosfát
- syntéza NK je tak narušena hned v několika stupních, uvedené mechanismy ale postihují jak nádorové, tak i zdravé buňky
- nádorové buňky by ale měly být postiženy více, protože je v nich intenzivnější proces polyglutamylace (vázání glutamylových skupin na metotrexát), polyglutamylové formy metotrexátu mají větší afinitu k dihydrofolátreduktáze
- antidotum je leukovorin-kyselina tetrahydrolistová
- Nežádoucí účinky:
- toxické projevy hlavně na endotelových a epitelových tkáních (sliznice, kůže), na kůži může způsobit fotosenzibilitu, svědění, exantém, toxickou kožní reakci a zcela výjimečně Lyellův syndrom, alopecie, zvracení, průjem, toxická mukozitida, intestinální krvácení, ulcerace sliznice dutiny ústní i celého zažívacího traktu, působí toxicky na gonády, pokles neutrofilů a trombocytů, dlouhodobé podávání malých dávek může způsobit jaterní poškození (fibróza) osteoporózu, vysoké dávky mají přímou nefrotoxickou aktivitu / u osteogenního sarkomu, imunosupresivní indikací je psoriáza, psoriatická a revmatoidní artritida
- Pemetrexed
- je podobný kyselině listové – inhibuje:
- dihydrofolátreduktázu
- thymidylát syntázu (deoxyuridin + N5, N10 metyl 4HF → dTMP)
- glycinamid ribonukleotid formyltransferázu
- je podobný kyselině listové – inhibuje:
- Leukovorin (kyselina folinová)
- derivát metabolitu kyseliny tetrahydrolistové (redukované formy kys. listové)
- zdroj tetrahydrofolátu – nevyžaduje aktivitu DHFR
- používá se při vysokých dávkách metotrexátu nebo s 5-FU (zvýšením aktivity některých enzymů zvyšuje účinek) – ca GIT
Analogy purinů[edit | edit source]
- Účinkují:
- inhibicí adenosin deaminázy – Pentostatin
- thiopuriny inhibují syntézu a metabolismus purinů – Merkaptopurin
- Nežádoucí účinky:
- myelosuprese, toxické poškození sliznic, zažívací potíže (stomatitida, průjem), reverzibilní hepatotoxicita / u akutní lymfatické leukémie a jiných maligních lymfoproliferativních nemocí
Analogy pyrimidinů[edit | edit source]
- 5-fluorouracil (5-FU), capecitabin, gemcitabin
- inhibují thymidylát syntázu (5-FU, Capecitabin) – Ca GIT
- inhibují DNA polymerázu
- inhibují ribonukleotidreduktázu (Gemcitabin) – ca pankreatu
- inhibují metylaci DNA
- Nežádoucí účinky:
- 5-FU: mukozitida, myelosuprese, alopecie, fotosenzitivita, hand-foot syndrom, hyperpigmentace / u ca plic, prsu, GIT
- capecitabin: jen výjimečně myelotoxicita a alopecie, nevolnost, zvracení, průjem
- gemcitabin: myelosuprese, chřipkové příznaky, méně často mukozitida a hepatotoxicita, emetický potenciál není výrazný, alopecie při monoterapii není častá, nefrotoxicita s proteinurií a hematurií, dušnost či bronchospazmus jsou řídké
Inhibitory ribonukleotidreduktázy[edit | edit source]
- Hydroxyurea
- sloučenina chemicky podobná močovině
- v buňce blokuje enzym ribonukleotidreduktázu, který je zodpovědný za konverzi ribonukleotidů na odpovídající deoxyribonukleotidy
- zablokováním tohoto enzymu se zastaví tvorba deoxyribonukleotidů
- inhibuje však i syntézu pyrimidinů
- uvedené mechanismy poškozují buňky hlavně v S-fázi
- Nežádoucí účinky:
- myelotoxicita, exantémy, hyperpigmentace, zažívací problémy, nevolnost, zvracení, anorexie, zvýšení jaterních transamináz, hyperbilirubinemie, neurologické problémy, únava, poruchy mikce, funkce ledvin, horečka, akutní pneumonitida, pigmentové proužky na nehtech
Inhibitory topoizomeráz (S fáze)[edit | edit source]
Inhibitory topoizomerázy I[edit | edit source]
- Topotecan – ca ovárií + SCLC
- Irinotecan – ca colon
Inhibitory topoizomerázy II[edit | edit source]
- Etoposid – ca plic, testikulární nádory…
Inhibitory topoizomerázy II + interkalátory[edit | edit source]
- Antracykliny (antracyklinová ATB)
- produkovány kmeny bakterií Streptomyces
- kromě inhibice topoizomerázy II působí též interkalačně
- Doxorubicin, Epirubicin – ca prsu, ovárií, hematologické malignity…
Látky působící alkylačním nebo interkalačním mechanismem (po celou dobu buněčného cyklu)[edit | edit source]
Alkylační činidla[edit | edit source]
- ve své struktuře obsahují reaktivní alkylové skupiny (elektrofilní), tyto elektrofilní skupiny atakují negativně nabité (nukleofilní – bohaté na elektrony) části molekul
- nukleofilní skupiny představují ta místa molekul, kde jsou atomy kyslíku, dusíku nebo fosforu (jde o aminoskupiny, imidazolové, karboxylové, sulfhydrilové či fosfátové skupiny)
- elektrofilní skupina vytváří nukleofilní kovalentní vazbu
- alkylace DNA způsobuje mnoho defektů, odloučení purinové báze, zlomy v jednom či ve dvou vláknech DNA, vnitřní vazby v řetězci či mezi řetězci, tím se poškodí genetická informace buňky a není-li zavčas opraven, buňka umírá
- účinnost alkylačních cytostatik je tedy závislá na aktivitě reparačních mechanismů jednotlivých buněk
- např. cyklofosfamid – užívaný u hematologických malignit, silné imunosupresivum
- Nežádoucí účinky:
- obecně: Tím, že jsou schopna zabíjet i pomalu proliferující nádorové buňky, poškozují také pomalu proliferující kmenové buňky krvetvorby, způsobují dlouhodobé a někdy trvalé poškození. Dále amenorea, oligospermie vedoucí k trvalé neplodnosti, mutagenní a karcinogenní působení, které může způsobit akutní leukémii nebo myelodysplastický syndrom
- cyklofosfamid: myelosuprese, uroteliální toxicita, zvracení, alopecie, poškození ledvin, plicní fibróza, porucha sekrece ADH, přechodný DM
Platinové deriváty[edit | edit source]
- Cisplatina, karboplatina, oxaliplatina
- nealkylují v pravém slova smyslu – nemají alkylovou skupinu – pouze podobný účinek jako alkylační činidla
- váží se s DNA za vzniku interkalačních vazeb znemožňujících replikaci a reparační pochody
- základem kombinovaných chemoterapeutických režimů mnoha solidních tumorů (sarkomy, ca vaječníků, ca plic…)
- Nežádoucí účinky:
- cisplatina: silně nefrotoxická, poškozuje tubulární funkce, což se projevuje poklesem glomerulární filtrace a izolovanými ztrátami Mg, které mohou vést až k tetanii, periferní neuropatie a poškození sluchu, poškození Cortiho orgánu je ireverzibilní, výpad sluchu pro vysoké tóny je běžný, poškození zrakového nervu, kortikální slepota či edém papily jsou výjimečné, emetogenní efekt
- karboplatina: méně neurotoxická, útlum krvetvorby, ototoxicita méně, alopecie, méně emetogenní, dermatitida, mukozitida, alergické reakce, svědění kůže, změny chuti
- oxaliplatina: senzorická neuropatie (dysestezie končetin, obličeje a úst), poruchy polykání, nevolnost, zvracení, není nefrotoxická a ototoxická
Neklasická alkylační činidla[edit | edit source]
- Dacarbazine – maligní melanom, hematologické malignity
- Temozolomid – glioblastom G IV
Alkylace + interkalace[edit | edit source]
- Bleomycin
- glykopeptidové ATB
- produkt streptomycet
- HD, testikulární nádory
- Mitomycin
- produkt streptomycet
- ca prsu, ca močového měchýře…
Ostatní[edit | edit source]
Inhibitory enzymů[edit | edit source]
Inhibitor farnesyltransferázy[edit | edit source]
- Tipifarnib (FTaseI)
- brání přichycení Ras proteinu do buněčné membrány
- bohužel zablokováním farnesyltransferázy může být Ras (K i N) modifikován i geranylgeranyltransferázou
- blokace obou cest ↑↑↑ toxicita
- ve fázi klinického výzkumu
Inhibitory cyklindependentních kináz (CDKi)[edit | edit source]
- Seliciclib
Inhibitor proteasomů[edit | edit source]
- Bortezomib
- inhibitor proteasomu (inhibuje jeho chymotrypsin-like proteolytickou aktivitu)
- vede k zástavě buněčného cyklu stabilizací negativních regulátorů buněčného cyklu (nejsou degradovány) → indukce apoptózy
- prokázaná účinnost u myelomu a lymfomu z plášťových buněk
Podrobnější informace naleznete na stránce Inhibitory proteazomu.
PARP inhibitory[edit | edit source]
- Poly ADP Ribose Polymerase inhibitor
- Olaparib
- povzbuzující výsledky u hereditární formy ca prsu, ca vaječníků a ca prostaty
Nezařazené[edit | edit source]
- Trabectidin
- izolován ze sumek
- indikace: sarkomy měkkých tkání
- ne zcela vyjasněný mechanismus účinku
- zdá se, že redukuje molekulární O2 za vzniku superoxidu auto-redoxním dějem v blízkosti DNA → poškození
- Tensirolimus
- specifický inhibitor mTOR (mammalian target of rapamycin) kinázy, která modifikuje prorůstové signální molekuly
- při nadměrné aktivaci ↑ cyklin D a HIF – stimulace VEGF
- u ca ledvin, kde má často zvýšenou aktivitu
- Oblimersen
- blc2 antisense oligonukleotid – blokuje produkci BCL2 proteinu – inhibitoru apoptózy
- ve fázi klinického výzkumu
Odkazy[edit | edit source]
Související články[edit | edit source]
Externí odkazy[edit | edit source]
Použitá literatura[edit | edit source]
- přednáška z patobiochemie MUDr. Matějů
- ADAM, Zdeněk, Jiří VORLÍČEK a Jana KOPTÍKOVÁ, et al. Obecná onkologie a podpůrná léčba. 1. vydání. Praha : Grada, 2003. 788 s. s. 346. ISBN 80-247-0677-6.