Cytostatika

Z WikiSkript
Vinca rosea

Druhy chemoterapeutik dle mechanismu účinku:

  1. Inhibice mitózy
    • Inhibice polymerace mikrotubulů: vinca alkaloidy (vincristin, vinblastin, vinorelbin)
    • Hyperstabilizace mikrotubulů: taxany (paclitaxel, docetaxel)
  2. Inhibice replikace DNA
    • Prekurzory DNA – antimetabolity (S fáze): antifoláty, analogy purinů, analogy pyrimidinů, inhibitory ribonukleotidreduktázy
    • Inhibitory topoizomeráz (S fáze): inhibitory topoizomerázy I, inhibitory topoizomerázy II, inhibitory izomerázy II + interkalátory
    • Látky působící alkylačním nebo interkalačním mechanismem (po celou dobu buněčného cyklu): alkylační činidla, platinové deriváty, neklasická alkylační činidla, alkylace + interkalace
  3. Ostatní
    • Inhibitory enzymů: farnesyltransferázy, cyklindependentních kináz (CDKi), proteasomů, PARP inhibitory

Inhibice mitózy[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Inhibice polymerace mikrotubulů[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Vinca alkaloidy (vincristin, vinblastin, vinorelbin)[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • poprvé získány z barvínku lékařského (Vinca rosea), nyní syntetické
  • pevně se váží na buněčné mikrotubuly a blokují jejich funkci
  • místem vazby je mikrotubulární protein tubulin, specificky se váží na obě jeho podjednotky (α a β) během S fáze buněčného cyklu
  • navázání na tubulin ukončuje formaci mikrotubulů, vyvolává jejich depolymerizaci a rozpuštění mitotického vřeténka
  • výsledkem je zástava mitózy
  • ovlivňují i mikrotubuly, které umožňují chemotaxi, migraci, intracelulární transport, pohyb organel…

Nežádoucí účinky:

  • vinkristin: neurotoxicita (největší z vinca alkaloidů) – parestezie na akrech, porucha svalových reflexů, svalového tonu, motoriky a paralytický ileus, kožní reakce, hypertenze nebo hypotenze, kardiovaskulární poruchy, atrofie očního nervu nebo korová slepota, polyurie, dysurie, porucha sekrece ADH, bronchospazmus, alopecie (vypadávání vlasů) nebývá častá / u hematologických maligních chorob
  • vinblastin: neurotoxicita (méně)
  • vinorelbin: neurotoxicita (nejmenší), krátkodobá reverzibilní myelosuprese, minimální emetické působení, nitrožilní aplikace může způsobit flebitidu / u ca prsu, plic, hematologické nádory

Hyperstabilizace mikrotubulů[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Taxany (paclitaxel, docetaxel)[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • cytostatika odvozená od rostlinného alkaloidu taxolu z kůry stromu Taxus brevifola (tis tichomořský), v současnosti se získává semisynteticky z rostlinného prekurzoru, který se získává z jehličí evropského tisu Taxus baccate
  • rovněž se váží na mikrotubuly, vazebné místo je ale jiné
  • navázání taxanů inhibuje depolymerizaci mikrotubulů, která normálně v buňce nastává na konci buněčného dělení (při přechodu z metafáze do anafáze)
  • buňky s nerozloženými tubuly se přestávají dělit a růst
  • taxany dobře pronikají do tělesných dutin, příp. do retinové tekutiny (výpotek), nepronikají do CNS, exkrece hepatobiliární cestou

Nežádoucí účinky:

  • společné: neutropenie, hypersensitivní reakce způsobené uvolněním histaminu, poruchy srdečního rytmu, alergická reakce může přejít až do anafylaxe, neurotoxicita, retence tekutin, zánět v místě paravenózní aplikace či v průběhu žíly, do níž byla jejich infuze podána
  • paclitaxel: neurotixicita (periferní polyneuropatie), alopecie, emetogenní, mukozitida, mentální anorexie, bolesti kloubů, svalů, nekróza při paravenozním úniku / u ca prsu, vaječníků
  • docetaxel: granulocytopenie, hypersensitivní reakce, emetogenní, nechutenství, mukozitida, artalgie, myalgie, dermatotoxicita

Inhibice replikace DNA[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Prekurzory DNA – antimetabolity (S fáze)[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Porovnání metotrexátu a dihydrofolátu
Reakce inhibovaná metotrexátem (redukce dihydrofolátu na tetrahydrofolát)

Antifoláty (analoga kyseliny listové)[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Metotrexát
  • inhibuje enzym dihydrofolátreduktázu, který je zodpovědný za redukci kyseliny listové na kyselinu tetrahydrolistovou
  • po jeho aplikaci se koncentrace tetrahydrofolátu v buňce prudce sníží
  • tetrahydrofolát, koenzymem přenášející jednouhlíkaté radikály (metylové, formylové a metylenové skupiny), které jsou potřebné pro syntézu purinových bází a pro opravy NK
  • methylentetrahydrofolát je dále potřebný pro přeměnu deoxyuridinmonofosfátu na deoxytymidinmonofosfát
  • syntéza NK je tak narušena hned v několika stupních, uvedené mechanismy ale postihují jak nádorové, tak i zdravé buňky
  • nádorové buňky by ale měly být postiženy více, protože je v nich intenzivnější proces polyglutamylace (vázání glutamylových skupin na metotrexát), polyglutamylové formy metotrexátu mají větší afinitu k dihydrofolátreduktáze
  • antidotum je leukovorin-kyselina tetrahydrolistová
Nežádoucí účinky:
  • toxické projevy hlavně na endotelových a epitelových tkáních (sliznice, kůže), na kůži může způsobit fotosenzibilitu, svědění, exantém, toxickou kožní reakci a zcela výjimečně Lyellův syndrom, alopecie, zvracení, průjem, toxická mukozitida, intestinální krvácení, ulcerace sliznice dutiny ústní i celého zažívacího traktu, působí toxicky na gonády, pokles neutrofilů a trombocytů, dlouhodobé podávání malých dávek může způsobit jaterní poškození (fibróza) osteoporózu, vysoké dávky mají přímou nefrotoxickou aktivitu / u osteogenního sarkomu, imunosupresivní indikací je psoriáza, psoriatická a revmatoidní artritida
Pemetrexed
  • je podobný kyselině listové – inhibuje:
    1. dihydrofolátreduktázu
    2. thymidylát syntázu (deoxyuridin + N5, N10 metyl 4HF → dTMP)
    3. glycinamid ribonukleotid formyltransferázu
Leukovorin (kyselina folinová)
  • derivát metabolitu kyseliny tetrahydrolistové (redukované formy kys. listové)
  • zdroj tetrahydrofolátu – nevyžaduje aktivitu DHFR
  • používá se při vysokých dávkách metotrexátu nebo s 5-FU (zvýšením aktivity některých enzymů zvyšuje účinek) – ca GIT

Analogy purinů[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Účinkují:
  1. inhibicí adenosin deaminázy – Pentostatin
  2. thiopuriny inhibují syntézu a metabolismus purinů – Merkaptopurin
Nežádoucí účinky:
  • myelosuprese, toxické poškození sliznic, zažívací potíže (stomatitida, průjem), reverzibilní hepatotoxicita / u akutní lymfatické leukémie a jiných maligních lymfoproliferativních nemocí

Analogy pyrimidinů[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

5-fluorouracil
5-fluorouracil (5-FU), capecitabin, gemcitabin
  • inhibují thymidylát syntázu (5-FU, Capecitabin) – Ca GIT
  • inhibují DNA polymerázu
  • inhibují ribonukleotidreduktázu (Gemcitabin) – ca pankreatu
  • inhibují metylaci DNA
Nežádoucí účinky:
  • 5-FU: mukozitida, myelosuprese, alopecie, fotosenzitivita, hand-foot syndrom, hyperpigmentace / u ca plic, prsu, GIT
  • capecitabin: jen výjimečně myelotoxicita a alopecie, nevolnost, zvracení, průjem
  • gemcitabin: myelosuprese, chřipkové příznaky, méně často mukozitida a hepatotoxicita, emetický potenciál není výrazný, alopecie při monoterapii není častá, nefrotoxicita s proteinurií a hematurií, dušnost či bronchospazmus jsou řídké

Inhibitory ribonukleotidreduktázy[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Hydroxyurea
Hydroxyurea
  • sloučenina chemicky podobná močovině
  • v buňce blokuje enzym ribonukleotidreduktázu, který je zodpovědný za konverzi ribonukleotidů na odpovídající deoxyribonukleotidy
  • zablokováním tohoto enzymu se zastaví tvorba deoxyribonukleotidů
  • inhibuje však i syntézu pyrimidinů
  • uvedené mechanismy poškozují buňky hlavně v S-fázi
Nežádoucí účinky:
  • myelotoxicita, exantémy, hyperpigmentace, zažívací problémy, nevolnost, zvracení, anorexie, zvýšení jaterních transamináz, hyperbilirubinemie, neurologické problémy, únava, poruchy mikce, funkce ledvin, horečka, akutní pneumonitida, pigmentové proužky na nehtech

Inhibitory topoizomeráz (S fáze)[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Inhibitory topoizomerázy I[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Topotecan – ca ovárií + SCLC
Irinotecan – ca colon

Inhibitory topoizomerázy II[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Etoposid – ca plic, testikulární nádory…

Inhibitory topoizomerázy II + interkalátory[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Ukázka interkalace do DNA
Antracykliny (antracyklinová ATB)
  • produkovány kmeny bakterií Streptomyces
  • kromě inhibice topoizomerázy II působí též interkalačně
Doxorubicin, Epirubicin – ca prsu, ovárií, hematologické malignity…

Látky působící alkylačním nebo interkalačním mechanismem (po celou dobu buněčného cyklu)[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Alkylační činidla[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • ve své struktuře obsahují reaktivní alkylové skupiny (elektrofilní), tyto elektrofilní skupiny atakují negativně nabité (nukleofilní – bohaté na elektrony) části molekul
  • nukleofilní skupiny představují ta místa molekul, kde jsou atomy kyslíku, dusíku nebo fosforu (jde o aminoskupiny, imidazolové, karboxylové, sulfhydrilové či fosfátové skupiny)
  • elektrofilní skupina vytváří nukleofilní kovalentní vazbu
  • alkylace DNA způsobuje mnoho defektů, odloučení purinové báze, zlomy v jednom či ve dvou vláknech DNA, vnitřní vazby v řetězci či mezi řetězci, tím se poškodí genetická informace buňky a není-li zavčas opraven, buňka umírá
  • účinnost alkylačních cytostatik je tedy závislá na aktivitě reparačních mechanismů jednotlivých buněk
  • např. cyklofosfamid – užívaný u hematologických malignit, silné imunosupresivum
Nežádoucí účinky:
  • obecně: Tím, že jsou schopna zabíjet i pomalu proliferující nádorové buňky, poškozují také pomalu proliferující kmenové buňky krvetvorby, způsobují dlouhodobé a někdy trvalé poškození. Dále amenorea, oligospermie vedoucí k trvalé neplodnosti, mutagenní a karcinogenní působení, které může způsobit akutní leukémii nebo myelodysplastický syndrom
  • cyklofosfamid: myelosuprese, uroteliální toxicita, zvracení, alopecie, poškození ledvin, plicní fibróza, porucha sekrece ADH, přechodný DM

Platinové deriváty[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Cisplatina, karboplatina, oxaliplatina
  • nealkylují v pravém slova smyslu – nemají alkylovou skupinu – pouze podobný účinek jako alkylační činidla
  • váží se s DNA za vzniku interkalačních vazeb znemožňujících replikaci a reparační pochody
  • základem kombinovaných chemoterapeutických režimů mnoha solidních tumorů (sarkomy, ca vaječníků, ca plic…)
Nežádoucí účinky:
  • cisplatina: silně nefrotoxická, poškozuje tubulární funkce, což se projevuje poklesem glomerulární filtrace a izolovanými ztrátami Mg, které mohou vést až k tetanii, periferní neuropatie a poškození sluchu, poškození Cortiho orgánu je ireverzibilní, výpad sluchu pro vysoké tóny je běžný, poškození zrakového nervu, kortikální slepota či edém papily jsou výjimečné, emetogenní efekt
  • karboplatina: méně neurotoxická, útlum krvetvorby, ototoxicita méně, alopecie, méně emetogenní, dermatitida, mukozitida, alergické reakce, svědění kůže, změny chuti
  • oxaliplatina: senzorická neuropatie (dysestezie končetin, obličeje a úst), poruchy polykání, nevolnost, zvracení, není nefrotoxická a ototoxická

Neklasická alkylační činidla[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Dacarbazine – maligní melanom, hematologické malignity
Temozolomid – glioblastom G IV

Alkylace + interkalace[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Bleomycin
  • glykopeptidové ATB
  • produkt streptomycet
  • HD, testikulární nádory
Mitomycin
  • produkt streptomycet
  • ca prsu, ca močového měchýře…

Ostatní[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Inhibitory enzymů[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Inhibitor farnesyltransferázy[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Tipifarnib (FTaseI)
  • brání přichycení Ras proteinu do buněčné membrány
  • bohužel zablokováním farnesyltransferázy může být Ras (K i N) modifikován i geranylgeranyltransferázou
  • blokace obou cest ↑↑↑ toxicita
  • ve fázi klinického výzkumu

Inhibitory cyklindependentních kináz (CDKi)[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Seliciclib
  • preferenčně inhibuje CDK2, 7 a 9
  • in vitro aktivuje apoptózu maligních buněk
  • ve fázi klinických studií v indikaci NSCLC a leukémie

Inhibitor proteasomů[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Bortezomib
  • inhibitor proteasomu (inhibuje jeho chymotrypsin-like proteolytickou aktivitu)
  • vede k zástavě buněčného cyklu stabilizací negativních regulátorů buněčného cyklu (nejsou degradovány) → indukce apoptózy
  • prokázaná účinnost u myelomu a lymfomu z plášťových buněk
Searchtool right.svg Podrobnější informace naleznete na stránce Inhibitory proteazomu.

PARP inhibitory[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Poly ADP Ribose Polymerase inhibitor
  • PARP se spolu s produktem genů BRCA1/2 podílí na reparaci jednořetězcových a dvouřetězcových zlomů DNA
  • více účinný u nádorů s mutací v BRCA1/2
Olaparib
  • povzbuzující výsledky u hereditární formy ca prsu, ca vaječníků a ca prostaty

Nezařazené[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Trabectidin
  • izolován ze sumek
  • indikace: sarkomy měkkých tkání
  • ne zcela vyjasněný mechanismus účinku
  • zdá se, že redukuje molekulární O2 za vzniku superoxidu auto-redoxním dějem v blízkosti DNA → poškození
Tensirolimus
  • specifický inhibitor mTOR (mammalian target of rapamycin) kinázy, která modifikuje prorůstové signální molekuly
  • při nadměrné aktivaci ↑ cyklin D a HIF – stimulace VEGF
  • u ca ledvin, kde má často zvýšenou aktivitu
Oblimersen
  • blc2 antisense oligonukleotid – blokuje produkci BCL2 proteinu – inhibitoru apoptózy
  • ve fázi klinického výzkumu


Odkazy[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Související články[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Externí odkazy[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Použitá literatura[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • přednáška z patobiochemie MUDr. Matějů
  • ADAM, Zdeněk, Jiří VORLÍČEK a Jana KOPTÍKOVÁ, et al. Obecná onkologie a podpůrná léčba. 1. vydání. Praha : Grada, 2003. 788 s. s. 346. ISBN 80-247-0677-6.