Protinádorová terapie

Z WikiSkript

Biochemické principy protinádorové léčby

Modality protinádorové léčby[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Lokální léčba:

Systémová terapie:

Kritéria pro volbu modality a druhu léčiva:

  1. guidelines (mezinárodní – NCCN, národní – modrá kniha, ústavní aj.)
  2. konkrétní situace (stav a věk pacienta, komorbidity, mobilita, profese aj.)
  3. ekonomické aspekty (centralizace péče o pacienty léčené nákladnými léky aj.)

Chemoterapie[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • rozvoj po I. světové válce, kdy byl prvně použit dusíkatý yperit (alkylační agens)
  • zásahem do buněčného cyklu nádorové buňky brání jejímu dalšímu dělení
  • nejcitlivější jsou rychle se množící buňky a buňky, které mají sníženou schopnost opravovat chyby v DNA
  • účinkuje nespecificky, což vede k charakteristickým nežádoucím účinkům léčby (efekt na fyziologicky rychle se dělící buňky):
  • dočasný útlum krvetvorby (hematopoetické buňky kostní dřeně)
  • GIT obtíže (buňky sliznic trávicí trubice)
  • alopecie (buňky vlasového folikulu) a další


Dělení podle mechanismu působení[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Searchtool right.svg Podrobnější informace naleznete na stránce Cytostatika.

Inhibitory mitózy[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Vinca-alkaloidy („mitotické jedy“) – Vinblastin,Vinkristin, Vinorelbin
  • alkaloidy barvínku, dnes používané vyrobeny synteticky
  • váží se k β-podjednotce tubulinu a tím narušují dynamiku růstu a odbourávání mikrotubulů – nedochází k polymeraci mikrotubulů (ve zvýšené koncentraci přímo depolymerizují)
  • Indikace: karcinom prsu, plic a další
Taxany – Docetaxel, Paclitaxel
  • chemicky diterpeny
  • původně z tisu tichomořského (paclitaxel), dnes vyráběny synteticky
  • vazbou na β-jednotku polymerizovaného tubulinu zvyšují afinitu tubulinových jednotek k sobě navzájem – stabilizace mikrotubulů dělícího vřeténka – zastavení mitózy při přechodu z metafáze do anafáze
  • indikace: karcinom prsu, ovaria, prostaty aj.

Látky interferující s replikací DNA[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

DNA prekurzory
  • Antifoláty – brání normální funkci kyseliny listové v organismu
  • Metotrexát – kompetitivně a ireverzibilně inhibuje DHFR (dihydrofolátreduktázu) – váže se 1000x snadněji, součástí mnohých terapeutických režimů
  • Pemetrexed – strukturálně podobný kyselině listové, kromě DHFR inhibuje i thymidylát syntázu a glycinamid ribonukleotid formyltransferázu
  • Analogy purinů
  • Pentostatin inhibuje adenosin-deaminázu
  • thiopuriny inhibují syntézu a metabolismus purinů (Merkaptopurin)
  • Analogy pyrimidinů
  • inhibují thymidylát syntázu (5-FU, Capecitabin) – karcinomy GIT, prsu aj.
  • inhibují DNA-polymerázu
  • inhibují ribonukleotid-reduktázy (Gemcitabin) – karcinom pankreatu
  • inhibují metylaci DNA
  • Inhibitory ribonukleotid-reduktázy

Inhibitory topoizomeráz

  • Inhibitory topoizomerázy I
  • Inhibitory topoizomerázy II
  • Inhibitory topoizomerázy II s interkalační aktivitou
  • antracykliny = antracyklinová ATB
  • produkovány kmeny bakterií Streptomyces
  • kromě inhibice topoizomerázy II působí též interkalačně (včleňují se mezi dvě vlákna DNA)
  • Doxorubicin, Epirubicin – karcinom prsu, ovárií, hematologické malignity

Látky působící alkylačním nebo interkalačním mechanismem

  • Léky působící alkylačním mechanismem
  • alkylační činidla: přenášení alkylovou skupinou (CnH2n+1) na N7 imidazolového kruhu guaninu
  • cyklofosfamid – hematologické malignity
  • Platinová cytostatika
  • nealkylují v pravém slova smyslu – nemají alkylovou skupinu – pouze podobný účinek jako alkylační činidla
  • vážou se s DNA za vzniku interkalačních vazeb znemožňujících replikaci a reparační pochody
  • CDDP (cisplatina), oxaliplatina, CBDCA (karboplatina) – základem kombinovaných chemoterapeutických režimů mnoha solidních tumorů (sarkomy, karcinom ovárií, karcinom plic)
  • Neklasická alkylační činidla
  • Látky působící alkylačně a interkalačně
  • Bleomycin – glykopeptidové ATB produkované streptomycetami
  • indikace: HD, testikulární nádory
  • Mitomycin – produktem streptomycet

Inhibitory enzymů[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Inhibitory farnesyltransferázy – Tipifarnib
  • brání přichycení Ras proteinu do buněčné membrány
  • při inhibici farnesyltransferázy může být Ras protein (K i N) modifikován i geranylgeranyltransferázou
  • blokace obou cest vede k silné toxicitě preparátu znemožňující použití
  • ve fázi klinického výzkumu
Inhibitory cyklindependentních kináz (CDKi) – Seliciclib
Inhibitory proteasomů – Bortezomib
PARP inhibitory (Poly ADP Ribose Polymerase inhibitors)
  • PARP se spolu s produktem genů BRCA 1/2 podílí na reparaci 1 a 2 řetězcových zlomů DNA
  • více účinný u nádorů s inaktivující mutací v genu BRCA 1/2
  • Olaparib – slibné výsledky u hereditární formy karcinomu prsu, ovariálního karcinomu a karcinomu prostaty
Nezařazené
  • Trabectidin
  • izolován ze sumek
  • účinnost prokázána pro sarkomy měkkých tkání
  • ne zcela vyjasněný mechanismus účinku (zřejmě redukuje molekulární O2 za vzniku superoxidu auto-redoxním dějem v blízkosti DNA, což vede k ireverzibilnímu poškození)
  • Tensirolimus
  • specifický inhibitor mTOR (mammalian Target Of Rapamycin) kinázy, která modifikuje prorůstové signály
  • při nadměrné aktivaci mTOR dochází ke zvýšení koncentrace cyklinu D a HIF což vede k stimulaci produkce VEGF
  • u karcinomu ledvin, kde má mTOR často zvýšenou aktivitu
  • Oblimersen
  • blc2 antisense oligonukleotid – blokuje produkci BCL2 proteinu – inhibitoru apoptózy
  • ve fázi klinického výzkumu

Protinádorová imunoterapie[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Snaha stimulovat imunitní systém, aby rozpoznal a ničil nádorové buňky:

  • cytostatický až cytolytický efekt
  • změnou povrchových molekul dochází ke zvýšení imunogenicity
  • indikace: generalizovaný karcinom ledvin, v hematoonkologii
  • působí aktivačně na T-lymfocyty
  • indikace: karcinom ledvin, maligní melanom
  • podání atenuovaného kmenu BCG (Bacillus Calmette-Guérin) u karcinomu močového měchýře – snižuje riziko rekurence onemocnění po resekčním výkonu
  • adoptivní imunoterapie – např. podání dárcovských lymfocytů – ve fázi klinického výzkumu
  • monoklonální protilátky – viz biologická terapie

Protinádorová hormonální léčba[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • starověk, středověk – pozorování: u kastrátů se téměř nevyskytovaly karcinomy prostaty
  • 1896 Beatson první provedl ovarektomii u karcinomu prsu s účelem zastavit progresi onemocnění, což vedlo k regresi metastatického postižení hrudní stěny
  • nejstarší „biologická“ ve smyslu cílená (targeted) terapie
  • většinou používaná u malignit odvozených z hormonálně dependentní tkáně
  • obecně manipulace se s endokrinním systémem může provést:
  1. exogenním podáním hormonu
  2. podáním látky, která inhibuje produkci nebo aktivitu endogenních hormonů
  3. chirurgickým odstraněním endokrinních orgánů (ovarektomie, adnexektomie)

Inhibice syntézy hormonů[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Gonadotropin Releasing Hormon (GnRH)
  • v organismu stimuluje produkci LH a FSH
  • podávání vede k chemické kastraci
  • po určité době podávání (depotní forma) vede zvýšená produkce LH a FSH k down-regulaci receptorů pro LH a FSH v ováriích nebo varlatech, což má za následek pokles testosteronu u mužů a estrogenů u žen na kastrační (menopauzální) úroveň
  • před nástupem efektu dojde paradoxně ke zvýšení sekrece – nutnost podání antagonisty receptorů
  • goserelin – karcinom prsu a prostaty
Působení aromatázy
Inhibitory aromatáz (AI)
  • aromatáza (AR) je enzym zodpovědný za klíčový krok v biosyntéze estrogenů – aromatizuje androgeny za vzniku estrogenů
  • AI kompetitivně a reverzibilně inhibují AR
  • používají se u postmenopauzálních žen u receptor pozitivních karcinomů prsu
  • letrozol, anastrozol

Antagonisté hormonálních receptorů[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Selektivní modulátory estrogenních receptorů (SERM)
  • působí na estrogenovém receptoru
  • různá aktivita v různých tkáních – v některých tkáních i agonistické účinky – záleží na koaktivátorech a konformaci estrogenového receptoru
  • tamoxifen
  • antagonista i agonista (např. na endometriální sliznici – riziko hyperplazie až karcinom endometria)
  • indikován u hormonálně pozitivních karcinomů prsu u pre- i postmenopauzálních pacientek
  • biologicky aktivní až po aktivaci v jaterním parenchymu enzymem CYP2D6 (různé izoformy, některé tzv. „špatní metabolizéři“ – tamoxifen pak není dostatečně účinný)
  • fulvestrant
  • pouze antagonista estrogenových receptorů (ER), down-reguluje a vede i přímo k degradaci ER
  • u postmenopauzálních ER+ ca prsu při selhání tamoxifenu
Antiandrogeny
  • antagonisté androgenních receptorů
  • často v kombinaci s GnRH analogy nebo s chirurgickou kastrací – tzv. totální androgenní blokáda
  • léčba karcinomu prostaty
  • flutamid
  • kompetuje s testosteronem a DHT o vazbu na androgenním receptoru
  • bicalutamid
  • nahradil flutamid pro menší intenzitu nežádoucích účinků
  • váže se na androgenní receptor a akceleruje jeho degradaci

Ostatní[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • někteří agonisté hormonálních receptorů mohou mít antiproliferační až cytotoxický efekt
Gestageny – megestrol
  • princip není zcela objasněn
  • předpokládá se přímý efekt na nádorové buňky i nepřímý endokrinní efekt
  • III. linie hormonální terapie ca mammy, endometria a prostaty
Androgeny
  • dříve u ca mammy
Estrogeny – diethylstilbestrol
  • suprese produkce testosteronu
  • u karcinomu prostaty
Kortikosteroidy
  • mechanismus není zcela objasněn – asi snižují inkorporaci uridinu do RNA a tím i efektivitu RNA-polymerázy, což v konečném důsledku vede ke snížení syntézy RNA a proteinů
  • součástí chemoterapeutických režimů či v monoterapii u hematoonkologických malignit
  • CLL, mnohočetný myelom, lymfomy
  • prednison, dexamethason
Analogy somatostatinu
  • syntetické analogy peptidového hormonu somatostatinu
  • somatostatin inhibuje aktivitu některých hormonů adenohypofýzy (GH, FSH) a produkci peptidových hormonů GIT (gastrinu, motilinu, VIP, GIP aj.), tím snižuje sekreci a motilitu GIT
  • používá se u biologicky aktivních neuroendokrinních tumorů – VIPom, gastrinom, inzulinom
  • indikován u karcinoidů s karcinoidovým syndromem
  • radioaktivní oktreotid se užívá též u octreoscanu
  • oktreotid (Sandostatin)

Biologická léčba (targeted therapy)[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • blokuje růst nádorových buněk ovlivněním specifických molekul důležitých v procesu karcinogeneze, metastazování a buněčného růstu (rozdíl: klasická chemoterapie „útočí“ na všechny rychle se dělící buňky)
  • většinou celé spektrum spíše nespecifických nežádoucích účinků X chemoterapie

Monoklonální protilátky („-umab“)[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Monoklonální protilátky proti tyrozinkinázovým receptorům
  • Cetuximab (Erbitux)
  • chimerická (myší/lidská) monoklonální protilátka (IgG1) proti EGFR
  • u EGFR exprimujících, KRAS wildtype (nemutovaných generalizovaných kolorektálních karcinomů; mCRC) a u karcinomu hlavy a krku
  • Trastuzumab (Herceptin)
  • lidská monoklonální protilátka proti ErbB2 (HER2/neu)
  • mechanismy účinku:
  • downreguluje HER2/neu, který se nemůže dimerizovat a nedojde tak k iniciaci signální cesty PI3/Akt a MAPK (P27Kip1 není fosforylován, proniká do jádra a může inhibovat aktivitu cdk2)
  • inhibuje angiogenezi
  • „značí“ nádorové buňky pro imunitní systém
  • u karcinomu prsu s overexpresí her2/neu
  • v ČR nutno overexpresi dokázat jak imunohistochemicky (IHC +++), tak fluorescenční in situ hybridizací (FISH)
  • hlavním nežádoucím účinkem je kardiotoxicita
Monoklonální protilátky proti jiným strukturám u solidních nádorů
  • Bevacizumab (Avastin)
  • humanizovaná monoklonální protilátka proti VEGF
  • první klinicky využívaný inhibitor angiogeneze
  • v kombinaci s chemoterapií u mCRC
  • probíhají klinické studie pro jiné diagnosy i bez generalizace
  • nežádoucí účinky z inhibice angiogeneze: hypertenze – riziko CMP, poškození ledvin
  • Catumaxomab
  • váže EpCAM (epithelial cell adhesion molecule) nádorové buňky jedním ramenem a druhým T-lymfocyt a Fc fragmentem další imunokompetentní buňku – spouští imunitní reakci
  • využíván v terapii maligního ascitu
Monoklonální protilátky proti jiným strukturám u leukemií a lymfomů
  • Rituximab (MabThera)
  • chimerická monoklonální protilátka proti proteinu CD20 nacházející se na vyzrávajících B-lymfocytech (na plazmatických buňkách již není)
  • mechanismus účinku ne zcela jasný (zřejmě kombinace několika aditivních mechanismů)
  • léčba B-lymfomů, leukemií a některých autoimunitních onemocnění
  • Alemtuzumab
  • protilátka proti CD52 se vyskytuje na zralých lymfocytech, ale ne na kmenových buňkách
  • terapie druhé řady u B-CLL, T-lymfomy
  • Gemtuzumab
  • protilátka proti CD33, exprimován na většině leukemických blastů
  • u AML

Nízkomolekulární inhibitory kináz („-inib“)[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • inhibují specificky jednu nebo více proteinových kináz
  • mohou být kategorizovány podle AMK, jejíž fosforylaci inhibují
  • nejčastěji inhibitory tyrozinkináz
  • většinou „malé molekuly“ → dobře pronikají biologickými bariérami X Ig
Inhibitory receptorových tyrozinkináz rodiny – ERB (EGFR)
  • HER1/EGFR
  • Erlotinib (Tarceva)
  • váže se reverzibilně do vazebného místa pro ATP – brání autofosforylaci a tím iniciaci signálu
  • indikace: NSCLC (nemalobuněčné nádory plic) po selhání alespoň 1 linie CHT
  • s gemcitabinem u generalizovaného karcinomu pankreatu
  • Gefitinib
  • podobný jako Erlotinib; indikován u NSCLC
  • HER2/neu
  • Lapatinib (Tyverb)
  • je duální inhibitor – váže se do vazebného místa pro ATP receptorové tyrozinkinázy jak EGFR tak u Her2/neu a brání tak autofosforylaci a inicializaci signálu
  • schopný působit i proti tzv. kmenovým buňkám nádoru (cancer stem cells, CSC) – mají vlastnosti normálních kmenových buněk – např. produkovat všechny typy buněk v nádoru, předpokládá se, že jsou zodpovědné za relapsy a metastazování
  • indikován k terapii Her2/neu overexprimovaných Ca prsu
  • Neratinib
Inhibitory receptorových tyrozinkináz třídy III
  • Sunitinib (Sutent)
  • inhibuje několik receptorových tyrozinkináz (PDGFR, VEGFR, c KIT (CD117), RET aj.)
  • indikován u metastazujícího renálního karcinomu a u na imitanib rezistentních gastrointestinálních stromálních tumorů (GIST)
  • Sorafenib (Nexavar)
Inhibitory receptorových tyrozinkináz – VEGFR
  • Vandetanib – ve fázi klinických studií pro SCLC
  • Semaxanib – ve fázi klinických studií pro CRC
  • Cediranib – ve fázi klinických studií pro RCC, SCLC
  • Axitinib – ve fázi klinických studií pro RCC
  • Sunitinib
  • Sorafenib
  • Toceranib – užíván k terapii mastocytomů
  • Regorafenib
Inhibitory nereceptorových tyrozinkináz
  • Imatinib (Glivec)

Odkazy

Použitá literatura

  • National Comprehensive Cancer Network. National Comprehensive Cancer Network: Your Best resource in the Fight against Cancer [online]. ©2009. [cit. 2009-12-20]. <https://www.nccn.org/default.aspx>.
  • Česká onkologická společnost ČLS JEP. Zásady cytostatické léčby maligních onkologických onemocnění [online]. ©2009. [cit. 2009]. <https://www.nccn.org/default.aspx>.