Močovinový cyklus (FBLT)
Toxicita amoniaku[edit | edit source]
Amoniak volně prochází tělesnými bariérami, např. i hematoencefalickou bariérou. Při zvýšení jeho koncentrace v těle se vychýlí rovnováhy mnoha významných reakcí.
- Glutamát + NAD+ → α-ketoglutarát + NH4+
- Glutamát + NH4+ + ATP → glutamin + ADP + Pi
Při nadbytku amoniaku se tedy pomalu zvyšuje koncentrace glutaminu, jehož tvorba ale současně spotřebovává α-ketoglutarát z Krebsova cyklu – postupně klesá rychlost této významné dráhy a tím i produkce energie v buňkách. Plazmatická koncentrace amoniaku by neměla překročit hodnotu 35 μmol/l. V lidském těle se většina toxického amoniaku přeměňuje reakcemi močovinového cyklu na močovinu.
Reakce močovinového cyklu[edit | edit source]
Urea, netoxická sloučenina, je transportována krevním řečištěm do ledvin, kde se z organismu vyloučí močí. Močovinový cyklus lokalizovaný jak v matrix mitochondrie, tak v cytosolu jaterních buněk představuje energeticky náročný proces, do něhož vstupují tři substráty:
- amoniak;
- oxid uhličitý (bikarbonát);
- aspartát (jeho aminoskupina).
Regulačním enzymem je mitochondriální karbamoylfosfátsyntetáza I.
Ornitinový cyklus komunikuje s Krebsovým cyklem skrze oxalacetát a fumarát.
Tvorba močoviny probíhá během pěti reakcí:[edit | edit source]
- 1. Tvorba karbamoylfosfátu
- katalyzovaná mitochondriální karbamoylfosfátsyntázou I;
- NH4+ + HCO3– +2ATP → karbamoylfosfát + 2 ADP + Pi
- 2. Tvorba citrulinu
- katalyzovaná ornithintranskarbamoylázou;
- Ornitin + karbamoylfosfát → citrulin + Pi
- Citrulin je transportován do cytosolu.
- 3. Tvorba argininsukcinátu
- katalyzovaná argininsukcinátsyntetázou;
- Citrulin + Asp + ATP → argininsukcinát + AMP + PPi
- 4. Rozpad argininsukcinátu
- katalyzovaný argininsukcinátlyázou;
- Argininsukcinát → arginin + fumarát
- 5. Hydrolýza argininu
- katalyzovaná arginázou;
- Arginin + H2O → ornitin + močovina
Následuje přenos ornitinu do mitochondriální matrix.
Močovinový cyklus je těsně propojen s Krebsovým cyklem – ze vznikajícího fumarátu se stává aspartát. Fumarát se nejdříve hydratuje na malát, jehož oxidací vzniká oxalacetát. Ten je prostřednictvím enzymu aspartátaminotransferázy transaminován s glutamátem, čímž vzniká aspartát vstupující do ornitinového cyklu'. Glutamát se získává transaminací degradovaných aminokyselin, které předávají své aminoskupiny na molekuly α-ketoglutarátu.
Regulace ornitinového cyklu[edit | edit source]
Karbamoylfosfátsyntáza I je hlavní regulační enzym ornitinového cyklu. Je aktivována prostřednictvím N-acetylglutamátu, který vzniká reakcí Acetyl-CoA a glutamátu katalyzovanou N-acetylglutamátsyntetázou. Její aktivitu zvyšuje aminokyselina arginin.
Transkripce enzymů močovinového cyklu se zvyšuje u vysokoproteinové diety či u narůstajícího proteokatabolismu (např. za hladovění), tedy ve stavech zvýšené nabídky aminokyselin. Protože močovinový cyklus patří mezi protonproduktivní reakce, nastává jeho útlum při poklesu pH – acidóze.
Poruchy močovinového cyklu[edit | edit source]
- Hyperamonemie typu I – chybí enzym karbamoylsynthasa
- Hyperamonemie typu II – chybí enzym ornithintranskarbamoylasa
- Citrullinemie – chybí enzym argininsukcinátsynthasa
- Argininsukcinátrie – chybí enzym argininsukcinátlyasa
- Hyperargininemie – chybí enzym arginasa
Všechny uvedené poruchy jsou nesmírně vzácné, nicméně velmi závažné. Hyperamonemie jsou z uvedených poruch nejvažnější vzhledem k tomu, že v ostatních poruchách již část amoniaku byla kovalentně navázána na uhlíkový řetězec. Symptomy všech uvedených nemocí odpovídají intoxikaci amoniakem.