Poruchy cyklu močoviny

Z WikiSkript

Poruchy cyklu močoviny (malého Krebsova cyklu, ornithinového, ureosyntetického cyklu) tvoří skupinu enzymatických poruch, jejichž důsledkem je nahromadění dusíku ve formě amoniaku, který je pro organismus velice toxický a způsobuje ireverzibilní poškození mozku.

Klinická manifestace těchto nemocí bývá již první dny života. Hyperamonémie způsobuje křeče, zvracení a kóma. U starších dětí se tyto poruchy projevují nejčastěji psychomotorickou retardací, neprospíváním, zvracením, poruchami chování, opakovanými mozečkovými ataxiemi a bolestmi hlavy.

U každého pacienta s neurologickými symptomy neznámého původu je nezbytné monitorovat hladinu amoniaku v krvi. Četnost poruch cyklu močoviny je přibližně 1:30 000.[1][2]

Patogeneze[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Cyklus močoviny. CPS1: karbamoylfosfátsyntetáza, OTC: ornitintranskarbamyláza, ASS: argininsukcinátsyntetáza, ASL: argininsukcinátlyáza, ARG1: argináza.

Cyklus močoviny slouží k vylučování nadbytečného dusíku (amoniaku) ve formě močoviny. Močovina je totiž netoxická, dobře rozpustná ve vodě a difuzibilní. Močovina představuje hlavní organickou složku moči.

Pokud je kvůli enzymatickému defektu porušen cyklus močoviny, dochází k rozvoji hyperamonémie, hromadění aminokyselin před enzymatickým blokem a naopak ke snížení koncentrace aminokyselin za enzymatickým blokem.

Obvykle bývá také zvýšená hladina glutaminu v plazmě. To vzhledem k tomu, že je v tomto případě využívána alternativní cesta přeměny amoniaku, který se za pomoci glutaminsynthetasy a substrátu glutamátu přeměňuje na glutamin. Zvýšený obsah glutaminu v astrocytech vede osmotickým efektem k jejich bobtnání a k edému mozku.

Při hromadění karbamoylfosfátu se tvoří orotová kyselina, která je důležitým diagnostickým markerem. Je zvýšena při poruchách všech enzymů kromě CPS1, kdy se ani karbamoylfosfát nevytvoří, proto není konverze možná.[2]

Rozdělení[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Zahrnuje 5 dědičně podmíněných poruch:

poškozený enzym umístění typ dědičnosti incidence OMIM odkazy
Hyperamonémie I karbamoylfosfátsyntetáza (CPS1) mitochondrie AR dědičná vzácná (asi 24 případů) #237300 [1]
Hyperamonémie II ornitinkarbamoyltransferáza (OTC) mitochondrie X vázaná, projevy mohou být i u heterozygotních dívek #311250 [2]
Citrulinémie  argininsukcinátsyntetáza (ASS) cytosol AR dědičná 1:70 000–1:100 000 #215700 [3]
Argininsukcináturie  argininsukcinát lyáza (ASL) cytosol AR dědičná 1:70 000–1:100 000 #207900 [4]
Argininémie  argináza (ARG1) cytosol AR dědičná vzácná (50 případů) #207800 [5]

Klinický obraz[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Cyklus močoviny: 1 – L-ornitin, 2 – karbamoylfosfát, 3 – L-citrullin, 4 – argininsukcinát, 5 – fumarát, 6 – L-arginin, 7 – urea (močovina), L-Asp – L-aspartát, CPS-1 – karbamoylfosfátsyntetáza I, OTC – ornitintranskarbamyláza, ASS – argininsukcinátsyntetáza, ASL – argininsukcinátlyáza, ARG1 – argináza 1

Poruchy cyklu močoviny se obvykle vyskytují ve 2 formách – časné a pozdní. Časné formy se projevují krátce po narození hyperamonemickým komatem, metabolickou acidózou, jaterním selháním, křečemi a edémem mozku. Pozdní formy se projevují nechutenstvím, zvracením, neprospíváním, hypotonií a poruchami psychomotorického vývoje.

Hyperamonémie (typ I)
  • Jedná se o defekt karbamoylfosfátsynthetázy,
  • 2 formy: letální neonatální (těžké poškození mozku, hyperamonemické kóma, ketoacidóza) a mírnější forma s pozdějším nástupem (hyperamonemické kóma, Reye-like syndrom, zvracení, hypotonie, neprospívání, psychomotorická retardace)[3],
  • laboratorně nacházíme nízké koncentrace argininu a citrulinu a vysoké koncetrace glutaminu,
  • uracil a kyselina orotová jsou v normě.
Citrulinémie (typ I)
  • Jedná se o defekt argininosukcinátsyntházy,
  • 2 formy: neonatální (krátce po narození hyperamonemické kóma, laktátová acidóza) a chronická juvenilní forma (nechutenství, zvracení, hypotonie, růstová a psychomotorická retardace, křeče),
  • typ II - deficit mitochondriálního přenašeče aspartátu a glutamátu (citrinu) → intramitochondriální deficit aspartátu,
  • typ III - částečný deficit argininsukcinátsyntetázy s vysokou reziduální aktivitou enzymu[4] ,
  • laboratorně nacházíme nízké koncentrace argininu, ale vysoké koncetrace citrulinu i glutaminu,
  • uracil a kyselina orotová jsou zvýšené.
Argininsukcináturie
  • Jedná se o defekt argininsukcinát lyázy,
  • 2 formy: časná (těžké hyperamonemické kóma krátce po narození, často fatální) a pozdní (během dětství hypotonie, neprospívání, nechutenství, chronické zvracení a poruchy chování); hepatomegalie a lomivost vlasů (trichorrhexis nodosa)[5],
  • laboratorně nacházíme nízkou koncetraci argininu a zvýšené koncetrace glutaminu a citrulinu,
  • v moči prokážeme zvýšení koncentrace kyseliny orotové a uracilu.
Argininémie
  • Jedná se o defekt arginázy I,
  • mezi příznaky patří spastická diplegie, epilepsie, psychomotorická retardace, hyperaktivita, iritabilita, neutišitelný pláč, anorexie, zvracení a zřídka se vyskytující symptomatická hyperamonémie přecházející do kómatu,
  • laboratorně prokážeme hyperargininaemii a zvýšené vylučování kyseliny orotové močí.

Diagnostika[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • Vedoucím příznakem je hyperamonemie,
  • ABR – nejprve respirační alkalóza a později metabolická acidóza,
  • aminokyseliny v plazmě (chromatografie):
    • zvýšená koncentrace glutaminu a kyseliny glutamové a málo argininu (až na argininaemii),
    • zvýšená koncentrace aminokyseliny před enzymatickým defektem a snížené koncentrace aminokyselin za defektem (např. málo citrulinu a hodně orotátu → OTC-- stejně jako u každého enzymatického bloku),
  • orotová kyselina v moči: zvýšena při poruchách všech enzymů kromě CPS1,
  • stanovení enzymatické aktivity z jaterní tkáně,
  • analýza mutací[2].

Diferenciální diagnostika hyperamonémie[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Terapie[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • První pomoc: přeměna katabolismu na anabolismus (i.v. vysoké dávky glukózy s inzulinem, vysokokalorická parenterální výživa) a detoxikace,
    • benzoát sodný – aktivace alternativní cesty vylučování dusíku,
    • fenylbutyrát – váže glutamin a umožňuje jeho vylučování ledvinami,
    • při poruše vědomí je třeba ke snížení amoniaku použít eliminační metodu (hemodialýza, hemodiafiltrace),
    • substituce aminokyselin (obvykle argininu a citrulinu--platí jen ve vybraných defektech),
  • celoživotně snížení příjmu bílkovin na 0,–1,2 g/kg/den a jejich substituce směsí esenciálních AMK,
  • při těžkém metabolickém postižení transplantace jater[2].

Prognóza[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • Při včasné terapii (kromě těžkých forem OTC) může být dobrá,
  • při rozvoji těžkého hyperamonického komatu (většinou nad 300 μmol/l amoniaku při normě kolem 50 až 70 μmol/l) v novorozeneckém věku je vysoké riziko postižení[2].

Odkazy

Související články

Reference

  1. TASKER, Robert C., Robert J. MCCLURE a Carlo L. ACERINI. Oxford Handbook od Paediatrics. 1. vydání. New York : Oxford University Press, 2008. 936 s. ISBN 978-0-19-856573-4.
  2. a b c d e f MUNTAU, Ania Carolina. Pediatrie. 4. vydání. Praha vydavatel = Grada. 2009. s. 111-112. ISBN 978-80-247-2525-3.
  3. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=147
  4. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=187
  5. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=23