Portál:Otázky z patobiochemie 2 ÚBEO (1. LF UK, VL)/17. Otázka
Onkogeny
Protoonkogeny jsou geny, které se běžně vyskytují v organismu a jsou odpovědné za proliferaci.
Podílí se na regulaci buněčné proliferace, regulaci průběhu buněčného cyklu, diferenciace, vývoje, stárnutí, programované buněčné smrti (apoptóze), imunitní odpovědi a karcinogenezi na všech úrovních signálních drah.
Produkty protoonkogenů
Růstové faktory
- protoonkogen sis kóduje část biologicky aktivního b-řetězce růstového faktoru PDGF (růstový faktor odvozený od krevních destiček)
- protoonkogen hst kóduje růstový faktor fibroblastů FGF
- v nádoru prsu, jícnu a u maligních melanomů je hst amplifikován a jeho zvýšená exprese má podíl na maligní transformaci
Receptory růstových faktorů
- nejčastěji mají tyrosinkinasouvou aktivitu – jedná se tedy o enzymy, které fosforylují tyrosiny cílových proteinů nebo o proteiny s tyrosinkinasovými doménami
- patří sem protoonkogen HER-2/neu (human epidermal growth receptor)
- patří do rodiny 4 protoonkogenů kódujících receptory pro epidermální růstové faktory (EGFR) s tyrosinkinasovou aktivitou
- v mutované hyperaktivní formě se vyskytuje v gliomech, amplifikace tohoto genu bývá také v buňkách karcinomu prsu
Proteiny vázající GTP – G-proteiny
- jde o intracelulární proteiny (GTPasy), které působí spolu s tyrosinkinasami
- podílejí se na regulaci buněčné proliferace
- mezi G-proteiny patří např. produkty protoonkogenů rodiny ras
- mutované protoonkogeny (onkogeny c-ras) kódují protein, jehož aktivita není regulována střídáním vazby s GTP nebo s GDP (aktivace nebo inaktivace ras proteinu) – v důsledku toho není ras onkoprotein schopen ukončit signál stimulující množení buněk
- nalézají se v buňkách různých nádorů
Tyrosinkinasy lokalizované v plasmatické membráně
- produkty protoonkogenů abl a src patří mezi proteiny s aktivitou tyrosinkinasy
- umožňují přenos signálů z plasmatické membrány do cytoplasmy
Cytoplasmatické proteiny
- přenos signálů cytoplasmou do jádra, které jsou vyvolané růstovými faktory, diferenciačními hormony, cytokiny, mobilizací iontů kalcia, kyslíkovými radikály nebo látkami poškozujícími DNA, je regulován produkty mnoha protoonkogenů
- spolu s produkty protoonkogenů rodiny ras zajišťuje přenos těchto signálů cytoplasmou také např. protoonkogen raf-1
- jeho produkt – proteinkinasa Raf-1, neboli první MAP-kinasa, má regulační úlohu v kaskádě přenosu signálů zprostředkovaných proteinikinasami
Transkripční faktory
- protoonkogeny fos, jun, erb-A, myc kódují proteiny se specifickou funkcí – transkripční faktory
- jsou aktivovány MAP-kinasami a jejich produkty podněcují nebo tlumí transkripci cílových genů pro regulaci jednotlivých úseků buněčného cyklu
Proteiny kontrolující průběh buněčného cyklu
- protoonkogeny myc a myb stimulují přechod z G1 do S fáze, zvýšená exprese vede ke zkrácení klidového stádia fáze G1 před vstupem do S fáze buněčného cyklu
- tím je omezen čas pro opravy DNA (omezení tzv. velkého repairu)
U různých protoonkogenů byly nalezeny velké podobnosti mezi různými živočišnými druhy, např. i u člověka, myší, kvasinek nebo drosophily. mutace v jednom z párových protoonkogenů na homologních chromosomech je dostatečná pro změnu regulace buněčné aktivity, na které se tento protoonkogen podílí. Mutace protoonkogenů byly dosud převážně detekovány jen v somatických buňkách a mají charakter dominantní mutace.
Onkogeneze
Jestliže dojde k abnormální aktivaci protoonkogenu, dochází k zvýšení exprese nebo hyperaktivitě proteinu. Důsledkem je nadměrné buněčné dělení. Tato mutovaná forma se nazývá onkogen. Protoonkogen může být takto aktivován v důsledku:
- bodové mutace,
- amplifikace (zvýšení počtu kopií protoonkogenu),
- translokace do transkripčně aktivního místa (např. Burkittův lymfom),
- vzniku chimerického (fúzního) genu v důsledku chromozomální přestavby (např. Filadelfský chromozóm).
Jiným mechanismem vzniku nádorového bujení je mutace antiproliferačních tumor-supresorových genů. Ty se v genomu vyskytují vždy ve dvou kopiích a pro jejich poškození je nutný zásah obou kopií. Protoonkogeny se však v této oblasti liší. Mutace jedné kopie protoonkogenu na onkogen bohatě stačí k vzniku projevů – dominantní charakter.
Protoonkogeny mohou kódovat velmi širokou paletu proteinů s mnoha různými funkcemi (geny buněčné diferenciace, signální molekuly, povrchové receptory, regulační geny…). Jestliže dojde k poškození např. proteinu signalizačních drah, může se změnit reaktivita buněk na působení růstových faktorů. Následuje výrazné buněčné dělení. To může být způsobeno několika mechanismy:
- protein začne být tvořen i v buňkách, ve kterých se normálně netvoří;
- protein je tvořen odpovídajícími buňkami, ale v nadměrném množství;
- protein se tvoří ve formě, která nemůže být regulována normálními mechanismy.
Nové výzkumy objevily napojení aktivace protoonkogenů na onkogeny přes microRNA. Jedná se o úseky RNA o velikosti 21–25 nukleotidů. Ty mohou kontrolovat expresi těchto genů pomocí jejich down-regulování. V budoucnu by možná mohly být užívány k zablokování působení onkogenů.
V současné době je známo na 40 druhů protoonkogenů. Z toho u 16 z nich byla prokázána přímá souvislost s nádorovým bujením, např.:
| Protoonkogen | tkáň |
|---|---|
| Her-2/ neu | nádory prsu |
| K-ras | nádory jícnu, tlustého střeva, pankreatu |
| beta-Catenin | nádory pankreatu, tlustého střeva |
| Cyclin E | nádory jater |
| mutantní B-Raf | melanomy |
Příklady (proto)onkogenů
Mezi onkogeny patří například odvozené formy růstového faktoru PDGF, receptory pro růstové hormony nebo proteiny intracelulárních signálních drah. Všechny tyto buňky se vyznačují podobným chováním – reagují tak, jako by neustále dostávaly signalizační pokyny k dělení. Buňky se tak zcela vymykají regulačnímu řízení.
Mezi onkogeny patří také virový gen src. Viry způsobující rakovinu se nazývají transformační viry (často se jedná o retroviry). Za normálních okolností reguluje gen src proteinkinázu kontrolující buněčné dělení. Jednotlivé struktury onkogenu a protoonkogenu se od sebe liší v několika aminokyselinách.
| Virové onkogeny | normální funkce protoonkogenu | nádory způsobené mutací |
|---|---|---|
| onkogen abl | Tyr-specifická proteinkináza | pre-B-lymfocytární leukémie |
| erb-B | receptor epidermálního růstového faktoru (EGF) | erytroleukémie |
| fos, jun | regulace genové exprese | osteosarkomy, fibrosarkomy |
| myc | regulace genové exprese | sarkomy a karcinomy |
| src | Tyr-specifická proteinkináza | sarkomy |
Tumor supresorové geny
 | Na tomto článku se právě pracuje | |||
| Máte-li nějaké náměty či poznámky k jeho obsahu, uveďte je prosím v diskusi. V případě potřeby kontaktujte autora stránky – naleznete jej v historii. | ||||
| Stránka byla naposledy aktualizována v sobotu 29. listopadu 2025 v 08:34. | ||||
Tumor supresorové geny (zvané taky antionkogeny nebo recesivní onkogeny) mají zásadní úlohu v prcesu maligní transformaci buněk.
Jejich produkty regulují buněčné dělení. K poruše kontroly buněčného cyklu vede chybění obou alel určitého supresorového genu, změna jejich struktury nebo inaktivace jimi kódovaného proteinu. To všechno může mít za následek maligní zvrat buňky.
Obecná charakteristika
Mutace v tumor supresorových genech mají recesivní charakter. Na rozdíl od onkogenů proteiny kódované antionkogeny mají antiproliferační účinek, podporují diferenciaci a apoptózu.
V každé somatické buňce je asi 40 tumor supresorových genů. Aby se staly tumorigenními, musí dojít k mutaci obou jejich alel.
Teorie dvou zásahů byla formulována Alfredem G. Knudsonem při výzkumu retinoblastomu. Ten se vyskytuje v dědičné a sporadické formě. Všiml si, že vrozená forma postihuje jedince v mladším věku a častěji bývají zasažené obě oči.
Na rozdíl od mnohem častějšího sporadického retinoblastomu, kde se jedná o náhodné mutace jedné a posléze druhé alely v buňce sítnice, je u hereditární formy jedna mutovaná alela zděděna. Příslušný jedinec je heterozygot, u něhož se zděděná nádorová predispozice zatím neprojevuje. Dojde-li však k mutaci/eliminaci druhé alely, iniciuje se rozvoj nádorového klonu buněk sítnice.
Tomuto procesu se říká ztráta heterozygozity (LOH – loss of heterozygozity).
| Symbol | Název | Nádorové onemocnění |
|---|---|---|
| APC | Gen adematózní polypózy tlustého střeva | Kolorektální karcinom |
| BRCA1 | Gen 1 pro familiární karcinom prsu/vaječníku | Hereditární karcinom prsu/ovaria |
| BRCA2 | Gen 2 pro familiární karcinom prsu/vaječníku | Hereditární karcinom prsu/ovaria |
| CDH1 | Gen pro kadherin 1 | Familiární karcinom žaludku, lobulární karcinom prsu |
| CDNK2A | Gen inhibitoru cyklin-dependentní kinázy 2A (p16) | Maligní melanom kůže |
| EP300 | Gen vazebného proteinu 300 kD-E1A | Karcinomy kolorektální, pankreatu, prsu |
RB
Retinoblastomový gen (RB1 gen) a jeho produkt RB-protein (pRB) je klíčovým regulátorem buněčného cyklu a je přímo či nepřímo inaktivován ve většině lidských nádorech.
Protein RB se v klidných buňkách nachází v aktivní hypofosforylované formě v inaktivní hyperfosforylované formě se nachází v buňkách procházející přechodem G1 fáze do S fáze buněčného cyklu.
Progrese z G1 fáze do S fáze představuje pro dělící se buňku důležitý bod, po vstupu do S fáze je buňka nucena doknočit mitózu. Vysoké hladiny komplexů cyklinů a cyklin depedentích kináz (Jedná se hlavně o CDK4/cyklin D, CDK6/cyklin D, CDK2/cyklin E) hyprefosforylují RB protein a dojde k jeho přeměně na inaktivní formu. Tím dojde k uvolnění transkripčního faktoru E2F a k jeho navázání na DNA a expresi genů nutných pro vstup do S fáze buněčného cyklu.
V nádorových buňkách dochází k porušení funkce RB genu následujícími způsoby.
- Mutací obou alel vedoucí k zrátě funkce
- Posun z aktivní do inaktivní fomry RB protein, způsoben mutací zvyšující expresi CDK/cyklin D komplexů
TP53
Tumor supresorový gen TP53, který kóduje protein p53, je klíčovým regulátorem buněčného cyklu, opravy poškození DNA a apoptózy. Jedná se nejčastěji mutovaný gen maligně transformovaných buňkách.
Lokalizován na krátkém ramenu chromosomu 17 (17p13.1, OMIM: 191170), obsahuje 393 kodonů, reguluje průběh interfáze, zvaný také „strážce genomu“. Reaguje na poškození DNA dočasným pozastavením cyklu a umožní tak reparaci chyb (tzv. velký repair).
Gen p53 není přímo odpovědný za pozastavení cyklu ani za reparaci chyb. Zahájení a trvání klidového stadia kontroluje prostřednictvím genů, jejichž transkripční aktivitu řídí svým proteinem p53.
Gen p53 se uplatňuje i v 2. kontrolním bodě interfáze – pozastavením buněčného cyklu v tomto období umožňuje tzv. postreplikační repair. Dále vyvolává a koordinuje apoptózu, když reparace DNA není úspěšná.
Pacienti s Li-Fraumeniho syndromem mají obvykle jednu mutantní alelu v zárodečných buňkách a tím i zvýšené riziko vzniku sarkomů, leukemie a karcinomu mléčné žlázy.
