Poruchy metabolismu aromatických a větvených aminokyselin

Z WikiSkript

Stručné repetitorium biochemie

  • s výjimkou Tyr jsou aromatické i větvené AMK esenciální
  • Tyr je podmíněně esenciální (je-li nedostatek Phe)
  • ketogenní
    • acetyl-CoA → Leu, Ile
    • acetoacetát → Phe, Tyr, Leu
  • glukogenní
    • fumarát → Phe, Tyr
    • sukcinyl-CoA → Val, Ile

Přehled metabolismu větvených AMK[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • první tři reakce společné pro všechny tyto AMK
  • AMK procházejí játry

Společné reakce[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • transaminace (1. reakce) společnou transaminázou (aktivita nejvyšší v myokardu a kosterním svalu, nízká v játrech) – vznikají příslušné 2-oxokyseliny (val → 2-oxoisovalerát, leu → 2-oxokapronát, ile → 2-oxometylvalerát); blok u hypervalinémie
  • dekarboxylace (2. reakce) a dehydrogenace (3. reakce) – probíhá v mitochondriích → specifická multienzymová dehydrogenáza → vzniká acyl-CoA o jeden uhlík kratší než původní oxokyselina; blok (2 – dekarboxylace) u nemoci javorového sirupu; blok (3 – dehydrogenace) u isovalerové acidémie

výsledek:

  • Val → methylakryoloyl-CoA
  • Leu → β-metylkrotonoyl-CoA
  • Ile → tigloyl-CoA

Specifické reakce jednotlivých meziproduktů větvených AMK[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

VALIN

methylakryolyl-CoA → β-hydroisobutyryl → β-hydroxyisobutyrát → methylmalonátsemialdehyd → methylmalonyl-CoA → deficit kofaktoru enzymu – vit. B12 při metylmalonové acidurii → sukcinyl-CoA

LEUCIN

β-metylkrotonoyl-CoA → methylglutakonyl → β-hydroxy-β-metylglutaryl-CoA → acetoacetát-CoA + acetyl-CoA

ISOLEUCIN

tigloyl-CoA → α-methyl-β-hydroxybutyryl-CoA → α-metylacetacetyl-CoA → acetyl-CoA + propionyl-CoA

Přehled metabolismu aromatických AMK[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • tyrosin vzniká z fenylalaninu účinkem fenylalaninhydroxylázy (monooxygenáza), jako kofaktor potřebuje tetrahydrobiopterin (dárce vodíků)
  • aktivita hydroxylázy až po narození
  • transaminace tyrosinu na p-hydroxyfenylpyruvát – hydroxylázou (dioxygenáza) přeměněn na homogentisát (aromatický kruh)
  • přerušení aromatického kruhu homogentisátu → homogentisátoxygenáza
  • konečnými produkty jsou fumarát a acetoacetát
  • aromatické AMK jsou výchozím produktem syntézy katecholaminů, melaninu, hormonů gl. thyroidea

FENYLALANIN → blok u PKU (deficit fenylalaninhydroxylázy nebo kofaktoru); opoždění činnosti enzymu u opožděné hyperfenylalanémie → tyrosin → blok u tyrosinémie typu II. (tyrosintransaminása) → p-hydroxyfenylpyruvát → homogentisát → blok u alkaptonurie (homogentisátoxygenása) → 4-maleinylacetacetát → blok u tyrosinémie typu I. (maleinylacetacetáthydroláza) → 4-fumarylacetacetát → blok u tyrosinémie typu I. (fumarylacetacetáthydroláza) → fumarát + acetoacetát

Poruchy metabolismu větvených AMK[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Hypervalinémie[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • nízká aktivita společné transaminázy pro valin, velmi vzácné onemocnění

Nemoc javorového sirupu (leucinóza)[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Searchtool right.svg Podrobnější informace naleznete na stránce Leucinóza.
  • deficit nebo nedostatečná činnost dekarboxylázy (v druhé společné reakci)
  • moč páchne po spáleném cukru, zvýšené hladiny Val, Leu i Ile a jejich 2-oxokyselin, v moči jsou příslušné hydroxy ekvivalenty 2-oxokyselin
  • nutné zjistit co nejdříve jinak je onemocnění smrtelné
  • u přežívajících – poškození mozku, neprospívání, spavost, může být až kóma, později vegetativně nervové problémy (poruchy činnosti srdcebradykardie, hypotermie, až apnoe), těžká dehydratace
  • léčba dietou – eliminace AMK s rozvětveným řetězcem ve stravě

Intermitentní formy leucinózy[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • méně závažné modifikace dekarboxylázy
  • metabolismus Val, Ile a Leu je snížen, ale zachován, příznaky leucinózy se objevují později a příležitostně (po požití velkého množství těchto AMK)

Isovalerová acidémie[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Searchtool right.svg Podrobnější informace naleznete na stránce Izovalerová acidurie.

Methylmalonová acidurie[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • vzniká při avitaminóze B12, B12 je kofaktorem enzymu měnícího metylmalonyl-CoA na sukcinyl-CoA (radikálová isomerace)
  • metabolická acidóza
  • léčba podáváním vitaminu B12

Poruchy metabolismu aromatických AMK[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Fenylketonurie (PKU, Follingova choroba)[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Searchtool right.svg Podrobnější informace naleznete na stránce Fenylketonurie.
  1. defekt fenylalaninhydroxylázy = klasická PKU, PKU I (aktivita enzymu je nižší než 25%) – 98–99% případů, AR dědičné onemocnění
  2. defekt dihydrobiopteridinreduktázy = PKU II a III
  3. defekt biosyntézy dihydrobiopteridinu = PKU IV a V
  • fenylalaninhydroxyláza → monooxygenáza = zapojuje jen jeden O, z druhého vzniká voda, dárcem H2 pro vznik vody je tetrahydrobiopteridin (THBP), po uvolnění H2 vzniká dihydrobiopteridin (DHBP), ten je redukován DHBP-reduktázou zpět na THBP
  • Phe se hromadí (hyperfenylalanémie – až 150–630mg/l plasmy) a je přeměněn na fenylpyruvát a fenyllaktát a vylučován močí, často je vylučován ve formě fenylacetylglutaminu
  • následky neléčené formy (PKU I) → ireverzibilní mentální retardace (vysoké hladiny Phe poškozují mozek), záchvaty, psychózy, ekzémy, moč zápachu po myšině, světlá pigmentace (blond vlasy a modré oči i v tom případě, nejsou-li pro to genetické předpoklady)
  • nemoc je zavzata do novorozeneckého screeningu (metoda tandemové hmotnostní spektrometrie (od 1. 10. 2009); dříve Guthrieho test – odebraná krev dítěte /4.–5.den po porodu/ se přidá ke kolonii Bacillus subtilis, bacilus přežívá akorát v krvi bohaté na Phe)
  • léčba dietou (do ukončení vývoje CNS – tj. cca do 20. roku života), podáváním saptoterinu (Kuvan) → syntetická verze přírodního THBP (zvyšuje aktivitu fenylalaninhydroxylázy, ať je problém v poruše enzymu, nebo v THBP), podávání L-DOPA (substituce pro tvorbu katecholaminů), LNAA trasportér (large neutral amino acids trasporter) – blokace přestupu Phe ve vysokých hladinách skrz hematoencefalickou bariéru

Mateřská / maternální fenylketonurie (PKU)[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • matka je fenylketonurička nedodržující dietu, dítě je zdravé
  • vysoké hladiny Phe poškozují CNS dítěte – mentální retardace s obrazem PKU, ale negativní na průkaz mutace genu

Přechodná hyperfenylalanémie[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • opožděné spuštění aktivity enzymu fenyalalaninhydroxylázy
  • léčba přechodným snížením příjmu proteinů

Tyrosinémie I. typu (tyrosinósa)[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Searchtool right.svg Podrobnější informace naleznete na stránce Tyrozinemie.
  • defekt ve fumarylacetacetáthydroláze (exprimována hlavně v játrech a ledvinách) a pravděpodobně také maleinylacetacetáthydroláze, AR dědičné
  • vysoká hladina Tyr (60–120mg/l plasmy) i Met, vysoké hladiny metabolitů ovlivňují činnosti jiných enzymů a transportních systémů – těžká patologie – hepatorenální selhání (cirhóza jater, hepatomegalie, koagulopatie, Fanconiho syndrom – onemocnění proximálních tubulů ledvin, vylučování fosfátů → hypofosfátemická křivice), postižení CNS (křeče, hyperextenze, sebepoškozování, zástava dechu), ascites, hromaděné metabolity (maleylacetoacetát, fumarylacetoacetát) a jejich deriváty (sukcinylaceton a sukcinylacetoacetát) tvoří deriváty glutathionu (vyřazení z funkce jednoho antioxidantu) – poškození tkáně radikály
  • akutní tyrosinóza bez léčby → průjmy, zvracení, neprospívání kojenců
  • zápach po hlávkovém zelí, umírají do 6–8 měsíců (jaterní selhání)
  • chronická tyrosinémie → příznaky stejné, ale slabší, umírají do 10 let
  • léčba dříve dietou bez Phe, Tyr; dnes NTBC → blokátor p-hydroxyfenylpyruváthydroxylázy

Tyrosinémie II. typu (Richter-Hanhartův syndrom)[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • defekt jaterní tyrosintransaminásy
  • velmi vzácné onemocnění, AR dědičné
  • zvýšená hladina tyrosinu (40–50mg/l plasmy)
  • mírná mentální retardace, hyperkeratózy (na dlaních a ploskách nohy), zanícení spojivek, ulcerace na rohovce, nystagmus, glaukom (zakalení krystaly tyrosinu), tyrosin a jeho metabolity jsou přítomny v moči
  • léčba dietou

Alkaptonurie[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • nedostatek homogentisátoxygenásy
  • moč tmavne na vzduchu, ochronosa (oxidace homogentisátu na benzochininacetát → generalizovaná pigmentace pojiva, sklér, boltců, kůže), arthritida (kyčle, kotníky, páteř), poškození ledvin (urolithiáza) a srdečních chlopní (regurgitace aortální nebo mitrální chlopně), kalcifikace aorty
  • léčba – dieta, kys. askorbová (vit. C) brání vazbě kys. homogentisové na pojivo, podávání NTBC

Odkazy[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Související články[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Použitá literatura[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • MURRAY, Robert K., Daryl K. GRANNER a Peter A. MAYES, et al. Harperova biochemie. 23. vydání. Jinočany : H+H, 2002. ISBN 80-7319-013-3.
  • LEDVINA, M., A. STOKLASOVÁ a J. CERMAN. Biochemie pro studující medicíny I. díl. 1. vydání. Praha : Karolinum, 2004. ISBN 80-246-0849-9.

Externí odkazy[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]