Dědičné poruchy metabolismu aminokyselin

Z WikiSkript

Dědičné poruchy metabolismu aminokyselin jsou AR dědičná onemocnění. Mezi nejčastější v ČR patří fenylketonurie a hyperfenylalaninemie (PKU/HPA).

V novorozeneckém screeningu v ČR jsou zahrnuty: hyperfenylalaninemie a poruchy metabolismu sirných aminokyselin (homocystinurie z deficitu cystathionin beta-syntázy – CBS a homocystinurie z deficitu methylentetrahydrofolátreduktázy – MTHFR), dále některé organické acidurienemoc javorového sirupu, izovalerová acidemie a glutarová acidurie typ I a od roku 2016 také některé poruchy cyklu močoviny (argininémie a citrulinémie I. typu).[1]

incidence postižený enzym OMIM odkazy
hyperfenylalaninemie 1:6500 (ČR), 1:13 000 (svět) fenylalaninhydroxyláza (98 %), tetrahydrobiopterin (2 %) #261600 [1]
tyrozinemie I 1:100 000 (svět) fumarylacetoacetáthydroláza a maleylacetoacetát cis/trnas izomeráza (je to dibazický enzym) #276700 [2]
tyrozinemie II vzácná tyrozinaminotransferáza #276600 [3]
tyrozinemie III vzácná 4-hydroxyfenylpyruvát dioxygenáza #276710 [4]
alkaptonurie 1:100 000 - 1:1 000 000 (svět), 1:19 000 (Slovensko) homogentisát-1,2-dioxygenáza #203500 [5]
homocystinurie 1–9:1 000 000 (svět) cystationin ß-syntáza #236200 [6]
cystinurie 1:7000 (USA) defekt renálního transportu některých aminokyselin #220100 [7]
nemoc javorového sirupu 1:185 000 dehydrogenáza větvených alfaketokyselin #248600; #248611; #248610; #246900 [8]
izovalerová acidemie 1:230 000 (svět) isovaleryl-CoA dehydrogenáza #243500 [9]
glutarová acidurie 1:40 000 (běloši) glutaryl-CoA dehydrogenáza #231670 [10]
metylmalonová acidurie vzácná metylmalonyl-CoA mutáza #251000 [11]
propionová acidemie vzácná propionyl-CoA karboxyláza #606054 [12]
poruchy cyklu močoviny 1:30 000 (svět)

Vrozené poruchy metabolismu fenylalaninu

Metabolismus fenylalaninu a tyrosinu a jeho poruchy
  • skupina onemocnění, při nichž dochází v organismu k hyperfenylalaninémii
  • AR dědičná, gen je na 12. chromozomu, výskyt je 1:10 000
  • typy:
  • defekt fenylalaninhydroxylázy – klasická fenylketonurie (PKU)
  • defekt dihydrobiopterinreduktázy – atypická fenylketonurie
  • defekt biosyntézy dihydrobiopterinu (kofaktor) – atypická fenylketonurie
  • patogeneze – v organismu se hromadí fenylalanin a jeho alternativní metabolity (kys. fenylpyrohroznová, fenylmléčná, fenyloctová a o-hydroxyfenyloctová), ty se vylučují močí
    • dysbalance plazmatických AMK poškozuje vývoj mozku
    • po 6. roce již mozek nepoškozuje
    • fenylalanin brzdí enterální resorpci tyrosinu (soutěží spolu o transportér) → porucha syntézy melaninů (pigmentace kůže a vlasů je snížená), jelikož tyrosin je výchozí AMK pro tvorbu melaninu
  • screening – používáme kapilární krev z patičky 2. - 3. den po narození
    • v době odběru by měl být novorozenec na mléčné výživě
    • při propuštění dítěte z porodnice již 2. nebo 3. den – screening odebereme, ale po propuštění zajistí praktik odběr kapilární krve na kontrolní vyšetření
    • od 1. 10. 2009 se provádí celoplošný novorozenecký screening metodou tandemové hmotnostní spektrometrie
    • dříve: Guthrieho metoda – máme na agaru Bacillus subtilis a jeho kompetitivní inhibitor, přidáme krev, v přítomnosti Phe začne růst
  • diagnózu lze z krve udělat na metabolické i molekulární úrovni, enzymatické vyšetření z biopsie jater není k diagnóze ani k léčbě potřeba, ale u všech dětí s PKU je třeba vyšetřit pterinový metabolismus k odlišení forem
  • klinický obraz bez léčby: po narození je dítě bez klinických příznaků, postupně se opožďuje v psychomotorickém vývoji
  • léčba: nízkofenylalaninová dieta – výživa se sníženým příjmem fenylalaninu pomocí selekce potravin s jeho nízkou hodnotou a potravinových doplňků bez fenylalaninu, denní potřeba AMK musí být suplementována směsí esenciálních AMK bez Phe, obohacená o ionty, stopové prvky a vitaminy a hlavně o tyrosin (vzhledem k tomu, že endogenní cestou ho tělo není schopné tvořit, nebo jen v minimálním nedostatečném množství, tak je pro fenylketonuriky v podstatě esenciální) – vždy v závislosti na věku dítěte
    • musíme snížit hladinu Phe na 100−300 µmol/l
    • potřeba dietní léčby je celoživotní, důležitá je později ještě hlavně v těhotenství (psychomotorická retardace plodu, mikrocefalie nebo VSV)

Vrozené poruchy metabolismu tyrozinu

  • význam tyrosinu: syntéza bílkovin (proteosyntéza), dopaminu, adrenalinu, noradrenalinu, melaninu a thyroxinu;
  • tyrosin je získáván částečně ze stravy a částečně syntetizován v játrech z fenylalaninu;
  • metabolická onemocnění s hypertyrosinémií (AR dědičná, výskyt 1:50-100 000):
    • tyrosinémie I: porucha fumarylacetoacetáthydroxylázy (FAH),
    • tyrosinémie II: porucha tyrosinaminotransferázy,
    • tyrosinémie III: porucha 4-hydroxyfenylpyruvádehydrogenázy (4-HPPD);
  • sekundární hypertyrosinémie: projev hepatopatie u novorozenců s vrozenou CMV infekcí;
  • tranzitorní hypertyrosinémie: v prvních 2 týdnech života při vysokém obsahu bílkovin ve stravě novorozence; benigní; rychle klesá po podání vit. C a snížení přívodu bílkovin.[2]

Tyrosinémie typ I

  • příčina: porucha fumarylacetoacetáthydroxylázy (FAH);
  • patogeneze: tyrosin se metabolizuje v játrech a v ledvinách alternativní cestou na sukcinylaceton – tkáňový toxin → progredující postižení funkce jater a ledvin;
  • klinický obraz: neprospívání, nechutenství, zvracení, hepatomegalie, změny svalového tonu → jaterní a ledvinné selhání.
    • u někoho „porfyrická krize“ s projevy periferní neuropatie či paralytického ileu;
  • diagnostika: akutní rozvrat vnitřního prostředí, hepatopatie, koagulopatie, vysoký alfa-fetoprotein, zvýšený tyrosin a methionin, zvýšená sérová koncentrace sukcinylacetonu;
    • moč: zvýšená koncentrace sukcinylacetonu;
    • molekulární-genetická diagnostika;
  • terapie: komplexní léčba akutní krize včetně hemodialýzy;
    • dlouhodobě nízkobílkovinná dieta + suplementace esenciálních aminokyselin bez fenylalaninu a tyrosinu + farmakologická léčba (NTBC, 2-(2-nitro-4-trifluoromethylbenzoyl)-1,3-cyklohexandion) – inhibice degradace tyrosinu na úrovni enzymu 4-HPPD → inhibice tvorby sukcinylacetonu;
    • event. transplantace jater;
  • prognóza: při včasné diagnóze a léčbě dobrá.[2]
Searchtool right.svg Podrobnější informace naleznete na stránce Tyrozinemie.

Poruchy metabolismu sirných aminokyselin

Homocystinurie

Metabolismus cystinu. Horní reakci katalyzuje cystathionin β-syntetázy (CBS), spodní katalyzuje cystathionin γ-lyáza
  • homocystein je metabolit methioninu
  • AR dědičné onemocnění, výskyt asi 1:10-20 000;
  • příčina: porucha aktivity cystathionin β-syntetázy (CBS), která se podílí na transsulfuraci homocysteinu na cystathionin; aktivita enzymu závisí na přítomnosti pyridoxinu;
  • patogeneze: hromadí se homocystein, methionin a další metabolity nad enzymatickým blokem; je nedostatek cystationinu, cystinu a dalších metabolitů pod blokem;
  • klinické projevy: závisí na typu mutace a odpovědi na léčbu pyridoxinem;
  • 2 hlavní typy homocystinurie:
    • pyridoxin-rezistentní → závažné postižení CNS, pojivové tkáně a cévního systému již v batolecím nebo předškolním věku;
      • porucha duševního vývoje, vyšší postava, marfanoidní fenotyp s arachnodaktylií, deformity hrudníku, generalizovaná osteoporóza, lentikulární myopie s následnou ektopií čoček, sekundární glaukom, tromboembolické příhody (život ohrožující), hypopigmentace kůže a kožních adnex
    • pyridoxin-senzitivní → mírnější průběh, většinou pouze postižení cévního systému (riziko tromboembolických komplikací);
  • diagnostika: výrazně zvýšená sérová hladina homocysteinu, enzymatické a molekulární vyšetření;
  • léčba: pyridoxin-senzitivní → vysoké dávky pyridoxinu ke stimulaci reziduální aktivity CBS;
    • pyridoxin-rezistentní → celoživotní nízkobílkovinná dieta s nízkým obsahem methioninu, suplementace esenciálních aminokyselin bez methioninu, suplementace iontů, vápníku, stopových prvků, vitaminů a cysteinu ke korekci cysteinové deficience; podávání betainu (remetylace homocysteinu zpět na methionin);
  • prognóza: při pozdním záchytu a pozdní léčbě nepříznivá.[3]

Cystinurie

  • AR dědičné onemocnění; výskyt asi 1:6500;
  • příčina: porucha funkce tubulárního transportního systému pro cystin a dibázické aminokyseliny (lysin, arginin, ornithin);
  • patogeneze: výrazně snížená tubulární reabsorpce cystinu z primární moči zpět do krve → cystinurie → tvorba cystinových kamenů;
  • klinický obraz: urolitiáza;
  • terapie: výrazně zvýšený příjem tekutin + farmakoterapie: penicillamin (tvoří s cysteinem disulfid, který je lépe rozpustný).[4]
Searchtool right.svg Podrobnější informace naleznete na stránce Poruchy metabolismu sirných aminokyselin.

Vrozené poruchy metabolismu tryptofanu

Hartnupova choroba

  • AR dědičná.
  • podkladem je abnormální resorpce neutrálních AMK ve střevě a v ledvinách.
  • obvykle nevyvolává žádné klinické příznaky.
  • příp. je v popředí fotosenzitivita kůže.

Organické acidurie

Searchtool right.svg Podrobnější informace naleznete na stránce Organické acidurie.

Vrozené poruchy cyklu močoviny

Poruchy cyklu močoviny tvoří skupinu enzymatických poruch, jejichž důsledkem je nahromadění dusíku ve formě amoniaku, který je pro organismus velice toxický a způsobuje ireverzibilní poškození mozku. Klinická manifestace těchto nemocí bývá již první dny života. Hyperamonemie způsobuje poruchy vědomí, křeče, zvracení, edém mozku. U starších dětí se tyto poruchy projevují nejčastěji psychomotorickou retardací, neprospíváním, zvracením, poruchami chování, opakovanými mozečkovými ataxiemi a bolestmi hlavy. Četnost poruch cyklu močoviny je přibližně 1:30 000.[5][6]

Zahrnují 5 dědičně podmíněných poruch:

poškozený enzym umístění typ dědičnosti
Hyperamonémie I karbamoylfosfátsyntetáza (CPS1) mitochondrie AR dědičná
Hyperamonémie II ornitinkarbamoyltransferáza (OTC) mitochondrie X vázaná, projevy také u heterozygotních dívek
Citrulinémie  argininsukcinátsyntetáza (ASS) cytosol AR dědičná
Argininsukcináturie  argininsukcináza (ASL) cytosol AR dědičná
Argininémie  argináza (ARG1) cytosol AR dědičná
Klinický obraz

Citrulinémie se projevuje již v novorozeneckém věku poruchami vědomí, křečemi, jaterním selháním a edémem mozku. Argininémie se obvykle manifestuje až v batolecím nebo předškolním věku poruchami psychomotorického vývoje, progredující spastickou kvadruplegií.

Diagnostika
  • novorozenecký laboratorní screening (od roku 2016);
  • hyperamonémie, koagulopatie, respirační alkalóza → metabolická acidóza;
  • vyšetření aminokyselin v krvi a v moči; enzymatické a molekulární vyšetření;
  • mírnější forma hyperamonémie bývá u poruch beta-oxidace mastných kyselin, u některých typů organických acidurií;
Terapie
  • eliminace amoniaku – hemodialýza;
  • parenterální podávání glukózy event. s inzulínem (k prevenci dalšího prohlubování katabolismu);
  • nízkobílkovinná dieta, suplementace esenciálních aminokyselin;
  • fenylbutyrát sodný nebo benzoát sodný (snížení hladiny amoniaku);
  • při horečnatém onemocnění ještě více omezit příjem bílkovin, zajistit dostatek energie sladkými nápoji; při změně chování, apatii či zvracení glukóza i.v. + benzoát sodný, event. eliminační metody; při rychlém vzestupu hladiny amoniaku hrozí rozvoj Reyeova syndromu s edémem mozku;
  • porucha OTC a citrulinémie → transplantace buněk fetálních jater;
Prognóza
  • dle typu poruchy, včasné diagnostiky a léčby.[7]
Searchtool right.svg Podrobnější informace naleznete na stránce Poruchy cyklu močoviny.


Odkazy

Související články

Reference

  1. VOTAVA, F, T ADAM a J ZEMAN, et al. Informace o chorobách vyšetřovaných v ČR [online]. Poslední revize 2011, [cit. 2011-01-29]. <https://www.novorozeneckyscreening.cz/nemoci>.
  2. a b LEBL, J, J JANDA a P POHUNEK, et al. Klinická pediatrie. 1. vydání. Galén, 2012. 698 s. s. 138. ISBN 978-80-7262-772-1.
  3. LEBL, J, J JANDA a P POHUNEK, et al. Klinická pediatrie. 1. vydání. Galén, 2012. 698 s. s. 139. ISBN 978-80-7262-772-1.
  4. LEBL, J, J JANDA a P POHUNEK, et al. Klinická pediatrie. 1. vydání. Galén, 2012. 698 s. s. 140. ISBN 978-80-7262-772-1.
  5. TASKER, Robert C., Robert J. MCCLURE a Carlo L. ACERINI. Oxford Handbook od Paediatrics. 1. vydání. New York : Oxford University Press, 2008. 936 s. ISBN 978-0-19-856573-4.
  6. MUNTAU, Ania Carolina. Pediatrie. 4. vydání. Praha vydavatel = Grada. 2009. s. 111-112. ISBN 978-80-247-2525-3.
  7. LEBL, J, J JANDA a P POHUNEK, et al. Klinická pediatrie. 1. vydání. Galén, 2012. 698 s. s. 141-142. ISBN 978-80-7262-772-1.