Dědičné poruchy metabolismu aminokyselin

From WikiSkripta

Dědičné poruchy metabolismu aminokyselin monogenní poruchy, v drtivé většině AR, vzácně XR. Mohou se projevit již v novorozeneckém věku nebo kdykoli později v dětství. V rámci vyšetření je k dispozici molekulárně-genetická diagnostika (MGD) a tudíž i prenatální diagnostika. Mezi nejčastější v ČR patří fenylketonurie a hyperfenylalaninemie (PKU/HPA).

V novorozeneckém screeningu v ČR jsou zahrnuty:

  1. hyperfenylalaninemie
  2. poruchy metabolismu sirných aminokyselin (homocystinurie z deficitu cystathionin beta-syntázy – CBS a homocystinurie z deficitu methylentetrahydrofolátreduktázy – MTHFR)
  3. organické acidurienemoc javorového sirupu, izovalerová acidemie a glutarová acidurie typ I
  4. poruchy cyklu močoviny od roku 2016 (argininémie a citrulinémie I. typu).[1]
Metabolismus fenylalaninu a tyrosinu a jeho poruchy
incidence postižený enzym OMIM odkazy
hyperfenylalaninemie 1:6500 (ČR), 1:13 000 (svět) fenylalaninhydroxyláza (98 %), tetrahydrobiopterin (2 %) #261600 [1]
tyrozinemie I 1:100 000 (svět) fumarylacetoacetáthydroláza a maleylacetoacetát cis/trnas izomeráza (je to dibazický enzym) #276700 [2]
tyrozinemie II vzácná tyrozinaminotransferáza #276600 [3]
tyrozinemie III vzácná 4-hydroxyfenylpyruvát dioxygenáza #276710 [4]
alkaptonurie 1:100 000 - 1:1 000 000 (svět), 1:19 000 (Slovensko) homogentisát-1,2-dioxygenáza #203500 [5]
homocystinurie 1–9:1 000 000 (svět) cystationin ß-syntáza #236200 [6]
cystinurie 1:7000 (USA) defekt renálního transportu některých aminokyselin #220100 [7]
nemoc javorového sirupu 1:185 000 dehydrogenáza větvených alfaketokyselin #248600; #248611; #248610; #246900 [8]
izovalerová acidemie 1:230 000 (svět) isovaleryl-CoA dehydrogenáza #243500 [9]
glutarová acidurie 1:40 000 (běloši) glutaryl-CoA dehydrogenáza #231670 [10]
metylmalonová acidurie vzácná metylmalonyl-CoA mutáza #251000 [11]
propionová acidemie vzácná propionyl-CoA karboxyláza #606054 [12]
poruchy cyklu močoviny 1:30 000 (svět)

Poruchy metabolismu sirných aminokyselin

Searchtool right.svg Podrobnější informace naleznete na stránce Poruchy metabolismu sirných aminokyselin.

Jedná se o poruchy metabolismu methioninu, homocysteinu, homocystinu, cystathioninu, cysteinu a cystinu.

Homocystinurie

Metabolismus cystinu. Horní reakci katalyzuje cystathionin β-syntetázy (CBS), spodní katalyzuje cystathionin γ-lyáza

Jedná se o AR dědičné onemocnění charakterizované enzymatickým blokem, vyskytující se v populaci 1:10-20 000. Poškozený enzym cystathionin β-syntetáza (CBS) způsobí hromadění AMK před blokem (homocystein, methionin, ...) a deficit AMK za blokem (cystationinu, cystinu, ...). Tento enzym se běžně podílí na transsulfuraci homocysteinu na cystathionin a jeho aktivita závisí na přítomnosti pyridoxinu. Homocystein je metabolit methioninu.

Klinické projevy závisí na typu mutace a schopnosti odpovědět na léčbu pyridoxinem. Dle odpovědi rozlišujeme 2 hlavní typy homocystinurie, a to pyridoxin-rezistentní a pyridoxin-senzitivní.

Pyridoxin-senzitivní forma

Tento typ probíhá mírněji. Vyskytuje se při něm zejména trombembolický stav.

Pyridoxin-rezistentní forma

Zahrnuje postižení CNS, postižení skeletu a vazivové tkáně, oční a trombofilní stav. Postižení se projevuje již v batolecím a předškolním věku.

V rámci klinického obrazu se můžeme setkat s poruchou duševního vývoje, vyšší postavou, marfanoidním fenotypem s arachnodaktylií, deformitami hrudníku, generalizovanou osteoporózou, lentikulární myopií s následnou ektopií čoček, sekundárním glaukomem, tromboembolickými příhodami (život ohrožující), hypopigmentací kůže a kožních adnex.

  • diagnostika: výrazně zvýšená sérová hladina homocysteinu, enzymatické a molekulární vyšetření;
  • léčba: pyridoxin-senzitivní → vysoké dávky pyridoxinu ke stimulaci reziduální aktivity CBS;
    • pyridoxin-rezistentní → celoživotní nízkobílkovinná dieta s nízkým obsahem methioninu, suplementace esenciálních aminokyselin bez methioninu, suplementace iontů, vápníku, stopových prvků, vitaminů a cysteinu ke korekci cysteinové deficience; podávání betainu (remetylace homocysteinu zpět na methionin);
  • prognóza: při pozdním záchytu a pozdní léčbě nepříznivá.[2]

Cystinurie

  • AR dědičné onemocnění; výskyt asi 1:6500;
  • příčina: porucha funkce tubulárního transportního systému pro cystin a dibázické aminokyseliny (lysin, arginin, ornithin);
  • patogeneze: výrazně snížená tubulární reabsorpce cystinu z primární moči zpět do krve → cystinurie → tvorba cystinových kamenů;
  • klinický obraz: urolitiáza;
  • terapie: výrazně zvýšený příjem tekutin + farmakoterapie: penicillamin (tvoří s cysteinem disulfid, který je lépe rozpustný).[3]

Vrozené poruchy metabolismu tryptofanu

Hartnupova choroba

  • AR dědičná.
  • podkladem je abnormální resorpce neutrálních AMK ve střevě a v ledvinách.
  • obvykle nevyvolává žádné klinické příznaky.
  • příp. je v popředí fotosenzitivita kůže.

Organické acidurie

Searchtool right.svg Podrobnější informace naleznete na stránce Organické acidurie.

Vrozené poruchy cyklu močoviny

Poruchy cyklu močoviny tvoří skupinu enzymatických poruch, jejichž důsledkem je nahromadění dusíku ve formě amoniaku, který je pro organismus velice toxický a způsobuje ireverzibilní poškození mozku. Klinická manifestace těchto nemocí bývá již první dny života. Hyperamonemie způsobuje poruchy vědomí, křeče, zvracení, edém mozku. U starších dětí se tyto poruchy projevují nejčastěji psychomotorickou retardací, neprospíváním, zvracením, poruchami chování, opakovanými mozečkovými ataxiemi a bolestmi hlavy. Četnost poruch cyklu močoviny je přibližně 1:30 000.[4][5]

Zahrnují 5 dědičně podmíněných poruch:

poškozený enzym umístění typ dědičnosti
Hyperamonémie I karbamoylfosfátsyntetáza (CPS1) mitochondrie AR dědičná
Hyperamonémie II ornitinkarbamoyltransferáza (OTC) mitochondrie X vázaná, projevy také u heterozygotních dívek
Citrulinémie  argininsukcinátsyntetáza (ASS) cytosol AR dědičná
Argininsukcináturie  argininsukcináza (ASL) cytosol AR dědičná
Argininémie  argináza (ARG1) cytosol AR dědičná
Klinický obraz

Citrulinémie se projevuje již v novorozeneckém věku poruchami vědomí, křečemi, jaterním selháním a edémem mozku. Argininémie se obvykle manifestuje až v batolecím nebo předškolním věku poruchami psychomotorického vývoje, progredující spastickou kvadruplegií.

Diagnostika
  • novorozenecký laboratorní screening (od roku 2016);
  • hyperamonémie, koagulopatie, respirační alkalóza → metabolická acidóza;
  • vyšetření aminokyselin v krvi a v moči; enzymatické a molekulární vyšetření;
  • mírnější forma hyperamonémie bývá u poruch beta-oxidace mastných kyselin, u některých typů organických acidurií;
Terapie
  • eliminace amoniaku – hemodialýza;
  • parenterální podávání glukózy event. s inzulínem (k prevenci dalšího prohlubování katabolismu);
  • nízkobílkovinná dieta, suplementace esenciálních aminokyselin;
  • fenylbutyrát sodný nebo benzoát sodný (snížení hladiny amoniaku);
  • při horečnatém onemocnění ještě více omezit příjem bílkovin, zajistit dostatek energie sladkými nápoji; při změně chování, apatii či zvracení glukóza i.v. + benzoát sodný, event. eliminační metody; při rychlém vzestupu hladiny amoniaku hrozí rozvoj Reyeova syndromu s edémem mozku;
  • porucha OTC a citrulinémie → transplantace buněk fetálních jater;
Prognóza
  • dle typu poruchy, včasné diagnostiky a léčby.[6]
Searchtool right.svg Podrobnější informace naleznete na stránce Poruchy cyklu močoviny.


Odkazy

Související články

Reference

  1. VOTAVA, F, T ADAM a J ZEMAN, et al. Informace o chorobách vyšetřovaných v ČR [online]. Poslední revize 2011, [cit. 2011-01-29]. <https://www.novorozeneckyscreening.cz/nemoci>.
  2. LEBL, J, J JANDA a P POHUNEK, et al. Klinická pediatrie. 1. vydání. Galén, 2012. 698 s. s. 139. ISBN 978-80-7262-772-1.
  3. LEBL, J, J JANDA a P POHUNEK, et al. Klinická pediatrie. 1. vydání. Galén, 2012. 698 s. s. 140. ISBN 978-80-7262-772-1.
  4. TASKER, Robert C., Robert J. MCCLURE a Carlo L. ACERINI. Oxford Handbook od Paediatrics. 1. vydání. New York : Oxford University Press, 2008. 936 s. ISBN 978-0-19-856573-4.
  5. MUNTAU, Ania Carolina. Pediatrie. 4. vydání. Praha vydavatel = Grada. 2009. s. 111-112. ISBN 978-80-247-2525-3.
  6. LEBL, J, J JANDA a P POHUNEK, et al. Klinická pediatrie. 1. vydání. Galén, 2012. 698 s. s. 141-142. ISBN 978-80-7262-772-1.