Mitochondriální onemocnění/Deficit enzymů respiračního řetězce

Z WikiSkript

Mitochondrie se řadí mezi semiautonomní buněčné organely. Každá mitochondrie obsahuje vlastní genom ve formě cirkulární mtDNA ve 2–10 kopiích, dohromady se tak v buňce nachází zhruba 1000–10000 molekul mtDNA podle buněčného typu[1]. V mitochondriích se odehrává citrátový cyklus, oxidativní fosforylace, β-oxidace mastných kyselin, část cyklu močoviny. Mitochondrie mají důležitou roli v apoptóze. Zmnožení mitochondrií nacházíme ve vysoce metabolicky aktivních tkáních jako jsou kosterní sval, srdeční svalmozek, endokrinní žlázy − tyto orgány jsou na funkci mitochondrií zvláště závislé. Mnohé z nemocí způsobených mutací mtDNA patří mezi mitochondriální myopatie. Ve svalu nacházíme mitochondrie abnormální velikosti a tvaru, které podmiňují vzhled drsných červených vláken (ragged red fibres).

U mitochondrií se setkáváme s nemendelovskou maternální dědičností. Všechny mitochondrie zygoty pocházejí z vajíčka, a tedy jsou i s veškerou mtDNA předávány v mateřské linii. Nemoci způsobené mutacemi v mtDNA tak mohou být maternálně dědičné. Mitochondrie obsahují přes 1500 proteinů v závislosti na tkáni[2]. Avšak lidská mitochondriální DNA obsahuje pouze 13 protein-kódujících genů. Zbývající mitochondriální proteiny jsou kódovány jadernou DNA a do mitochondrie se dostávají posttranslačně a v případě mutace jaderné DNA způsobující poruchu funkce těchto proteinů nacházíme klasickou mendelovskou dědičnost. U všech mutací však platí, že symptomy nemocí se typicky zhoršují s věkem (progresivní průběh). U většiny nemocí způsobených mutací, příp. mutacemi v mtDNA nacházíme tzv. heteroplasmii, což znamená, že daná buňka obsahuje určité procento mutovaných a normálních molekul mtDNA. Od množství mutovaných molekul a také od postiženého orgánu se odvíjí tzv. prahový efekt. To je právě určité množství mutované mtDNA, které způsobí daný defekt. Z těchto důvodů se mitochondriální nemoci projevují ve kterémkoli věku a klinicky se projevují onemocněním zdánlivě nesouvisejících orgánů.


Důvody, proč jsou mitochondrie asi 10 krát náchylnější na poškození DNA více než DNA jaderná, jsou:

  • mitochondriální DNA nemá takové množství opravných systémů jako jaderná DNA,
  • mitochondrií je v buňce mnoho a jejich DNA se musí dělit stejně často jako se dělí buňka sama, nedělí se však jen jedna mitochondrie, nýbrž všechny mitochondrie v buňce přítomné, tím stoupá pravděpodobnost vzniku chyby (v porovnání s dělením jednoho jádra),
  • mitochondriální DNA nemá histony,
  • mitochondriální DNA je velice blízko dýchacímu řetězci a tudíž i radikálům, které se při reakcích v dýchacím řetězci tvoří, z toho důvodu je vyšší pravděpodobnost poškození její DNA těmito radikály


CAVE!!! Vzhledem k závažnosti onemocnění uvedených níže, je nutné, aby každý pacient s nevysvětlitelnou neuromuskulární poruchou byl podroben vyšetření na tato onemocnění spolu s vyšetřením poruch metabolismu mastných kyselin a karnitinového cyklu, jelikož tato všechna se úzce týkají energetického metabolismu buňky.

Vzhledem k dvojímu původu mitochondriálních proteinů, včetně proteinů komplexů dýchacího řetězce a assemblačních faktorů podílejících se na sestavení těchto komplexů, existuje několik základních příčin mitochondriálních onemocnění způsobených deficitem ETC. V nejširším smyslu je možné je rozdělit podle toho, zda se na patologii onemocnění podílí mutace mitochondriální DNA nebo ne. I tyto mutace však mohou mít svou hlubší příčinu v nesprávné funkci jaderně kódovaného proteinu podílejícího se na údržbě mitochondriálního genomu. Z hlediska dědičnosti je tak můžeme rozdělit opět do několika skupin. První tvoří spontánně vzniklé mutace v mtDNA vyskytující se v zárodečné linii, které se tudíž dědí maternálně (viz výše). Tyto mutace bez známé příčiny mohou však vznikat i v průběhu života, tj. sporadicky. Typickým příkladem těchto onemocnění je například syndrom Kearns-Sayre (viz níže). Dále se vyskytují vícečetné mutace mtDNA způsobené poruchou funkce jaderně kódovaného proteinu (která je naopak zapříčiněna mutací v jaderném genomu). Jedná se především o proteiny podílející na replikaci a údržbě mitochondriálního genomu a enzymy metabolismu nukleotidů a jejich transportu do mitochondrií. Tato onemocnění mohou mít dědičnost autosomálně dominantní nebo autosomálně recesivní.

Druhou velkou skupinu pak tvoří onemocnění zapříčiněná výhradně mutací v jaderné DNA bez následného vzniku dalších mutací v mtDNA. Tyto mutace mohou být v genech kódujících samotné proteinové podjednotky komplexů dýchacího řetězce, ale také assemblační faktory pomáhající sestavení těchto komplexů, proteiny zajišťující transport ostatních proteinů do mitochondrií a jiné.

Na vzniku jednotlivých onemocnění a syndromů se však může podílet více různých mechanismů uvedených výše. Např. podobný syndrom může vznikat při mutaci v různých genech podjednotek některého z komplexů dýchacího řetězce, přestože některé z těchto genů jsou součástí jaderného a jiné mitochondriálního genomu (viz níže) apod. Symptomy některých syndromů se překrývají, jindy pacient vykazuje soubor symptomů neodpovídající přesně žádnému z popsaných syndromů.

Chronická progresivní externí ofthalmoplegie (CPEO)[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • vyskytuje se společně s jinými změnami u syndromu Kearns-Sayre nebo samostatně, dědičnost nejčastěji autosomálně dominantní nebo autosomálně recesivní
  • příčina: bodové mutace jaderných genů, např. POLG, TWNK, RRM2B nebo SLC25A4, jejichž produkty proteinové produkty se se účastní replikace mtDNA a metabolismu nukleotidů v mitochondriích. Následkem jejich nesprávné funkce dochází k akumulaci mutací (především delecí) v mtDNA. Může být způsobena i jednotlivou rozsáhlou delecí mtDNA podobně jako syndrom Kearns-Sayre (viz níže) nebo bodovou mutací mtDNA, např. v genu MT-TL1 kódujícím tRNA leucinu
  • klinický obraz: ptosa, okulární myopatie s nástupem mezi 18 a 40 rokem věku, popř. generalisovaná myopatie, intolerance cvičení, dysfagie, ragged red fibres, poruchy sluchu aj.
  • OMIM #157640 OMIM #609283 OMIM #609286 OMIM #258450


Syndrom Kearns-Sayre[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • příčina: velká delece v mtDNA v rozsahu 1000–10000 nukleotidů, nejčastěji 4997 nt
  • klinický obraz: ptosa, okulární myopatie před 20 lety věku, pigmentová retinitida, případně převodní srdeční porucha, mozečková ataxie, zvýšená koncentrace bílkoviny v likvoru (více než100 mg/dl), poruchy sluchu, svalová hypotonie, hypopituitarismus, ragged red fibres.
  • OMIM #530000


Pearsonův syndrom[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • příčina: velká delece v mtDNA v rozsahu 1000–10000 nukleotidů, nejčastěji 4997 nt
  • klinický obraz: anémie/pancytopenie, dysfunkce pankreatu a jater v dětství, přeživší přecházejí do Kearns-Sayre syndrom
  • OMIM #557000


Maternálně dědičný diabetes a hluchota (MIDD)[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • příčina: mutace v mtDNA v genu MT-TL1, MT-TK nebo MT-TE, jedná se o geny kódující mitochondriální tRNA Leu, Lys a Glu
  • klinický obraz: diabetes mellitus 1. typu, hluchota, makulární dystrofie sítnice
  • 100% penetrance
  • OMIM #520000


Leberova hereditární optická neuropatie (LHON)[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • onemocnění s typickou maternální dědičností, nejčastější mitochondriální onemocnění
  • příčina: homoplasmické mutace mtDNA, nejčastěji m.3460G>A (gen MT-ND1), m.11778G>A (MT-ND4), a m.14484T>C (MT-ND4)
  • klinický obraz: akutní nebo subakutní optická atrofie n. opticus se začátkem kolem 20. roku věku (začínající jako drobné výpadky zorného pole)
  • v některých rodinách se vyskytuje i neuritida optiku
  • neúplná penetrance – u 50 % mužů a 10 % žen se projeví příznaky
  • OMIM #535000


Leighův syndrom[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • příčina: Mutace v jednom z více než 75 různých genů. Asi u 20 % postižených jsou příčinou mutace v mtDNA, u ostatních mutace v jaderné DNA, které kódují mitochondriální proteiny – nejčastěji porucha komplexu I (> 25 známých genů v mtDNA i nDNA), dále komplexu IV (např gen SURF1), dále pyruvát dehydrogenázy nebo proteinů tvorby koenzymu Q10. Nejčastější mutací mtDNA způsobující tento syndrom je substituce m.8993T>G v genu MT-ATP6, jehož proteinový produkt je součástí ATPsyntázy
  • mutace mtDNA způsobující při vysoké heteroplasmii Leighův syndrom mohou při nižším zastoupení mutovaných molekul způsobovat neurogenní slabost s ataxií a retinitis pigmentosa (NARP)
  • prahový efekt mutace mtDNA je 31%
  • klinický obraz: Mezi první projevy obvykle patří zvracení, průjem a dysfagie. Dále degenerace bazálních ganglií, hyperlaktacidemie, svalová slabost, křeče, progresivní zhoršování motoriky, prohlubující se psychomotorická retardace a nepravidelné dýchaní, oftalmoparéza, nystagmus, atrofie n. optici. Projevy již před prvním rokem života, progresivní průběh, smrt do několika měsíců resp. let obvykle následkem respiračního selhání.
  • OMIM #256000


NARP[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • = neuropathy, ataxia, and retinitis pigmentosa
  • příčina: Mutace v genu MT-ATP6, jehož proteinový produkt je součástí ATPsyntázy, nejčastěji substituce m.8993T>G. Při heteroplasmii vyšší než ~90 % způsobuje Leighův syndrom
  • klinický obraz: neurodegenerace, svalová slabost, ataxie a retinitis pigmentosa
  • OMIM #551500


MELAS[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • = mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes
  • příčina: Bodové mutace v mtDNA, nejčastěji m.3243A>G v genu MT-TL1 (tRNA pro Leu), dále MT-ND1, MT-ND5, MT-TH nebo MT-TV
  • klinický obraz: Mitochondriální encephalomyopathie, laktátová acidóza, stroke-like syndrom a Diabetes mellitus, dále se vykytují křeče, demence a svalová slabost, popř. hluchota nebo slepota.
  • OMIM #540000


MERRF[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • příčina: Nejčastěji mutace mtDNA v genu MT-TK (tRNA pro Lys), konkrétně m.8344G>A, dále MT-TL1, MT-TH nebo MT-TS1
  • klinický obraz: Myopatie, ataxie, myoclonická epilepsie a ragged red fibres. Dále hluchota senzorineurální, popř. atrofie n. optici nebo progresivní demence.
  • OMIM #545000


Poruchy komplexů dýchacího řetězce a jejich přenašečů[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • Mezi tyto defekty, jejichž detailní popis není třeba znát, ale je třeba o nich vědět, patří:
    • Deficit koenzymu Q
    • Deficit komplexu I
    • Deficit komplexu III
    • Deficit komplexu IV
    • Deficit komplexu V
    • Deficit ATD/ADP translokátoru
  • Mezi další poruchy energetického metabolismu mitochondrií patří:
    • Deficit fumarázy

Což je defekt týkající se citrátového cyklu, ale s konečným dopadem na celkový energetický metabolismus

Základními klinickými příznaky jsou encephalopathie, hypotonie, poruchy vývoje, laktátová a pyruvátová acidémie a fumarátová acidurie.

Smrt nastává několik měsíců po porodu

  • jako poslední uzavírá tato onemocnění porucha malát/aspartátového člunku

Odkazy

Související články

Externí odkazy

Reference

  1. KUKAT, Christian, Christian A WURM a Henrik SPÅHR, et al. Super-resolution microscopy reveals that mammalian mitochondrial nucleoids have a uniform size and frequently contain a single copy of mtDNA. Proc Natl Acad Sci U S A [online]. 2011, vol. 108, no. 33, s. 13534-9, dostupné také z <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3158146/?tool=pubmed>. ISSN 0027-8424 (print), 1091-6490. 
  2. FORNER, Francesca, Leonard J FOSTER a Stefano CAMPANARO, et al. Quantitative proteomic comparison of rat mitochondria from muscle, heart, and liver. Mol Cell Proteomics [online]. 2006, vol. 5, no. 4, s. 608-19, dostupné také z <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16415296>. ISSN 1535-9476. 

Použitá literatura

  • HŘEBÍČEK, Martin: Dědičné poruchy metabolismu mitochondrií. Přednáška pro 3. ročník (patobiochemie, všeobecné lékařství), 12. 10. 2010.
  • MURRAY, Robert K., Daryl K. GRANNER a Peter A. MAYES, et al. Harperova biochemie. 4. vydání. Jinočany : H & H, 2002. 872 s. ISBN 80-7319-013-3.
  • JEŠINA, Pavel. Dědičná mitochondriální onemocnění a poruchy mitochondriální beta oxidace mastných kyselin [přednáška k předmětu Patobiochemie 1 - Dědičné metabolické poruchy, obor Všeobecné lékařství, 1. LF Univerzita Karlova]. Praha. 13. 10. 2015. 
  • JEŠINA, Pavel. Dědičné poruchy metabolismu mitochondrií, patobiochemie hladovění [přednáška k předmětu Patobiochemie 1 - Dědičné metabolické poruchy, obor Všeobecné lékařství, 1. LF Univerzita Karlova]. Praha. 17.10.2017. 
  • KUKAT, Christian, Christian A WURM a Henrik SPÅHR, et al. Super-resolution microscopy reveals that mammalian mitochondrial nucleoids have a uniform size and frequently contain a single copy of mtDNA. Proc Natl Acad Sci U S A [online]. 2011, vol. 108, no. 33, s. 13534-9, dostupné také z <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3158146/?tool=pubmed>. ISSN 0027-8424 (print), 1091-6490. 
  • FORNER, Francesca, Leonard J FOSTER a Stefano CAMPANARO, et al. Quantitative proteomic comparison of rat mitochondria from muscle, heart, and liver. Mol Cell Proteomics [online]. 2006, vol. 5, no. 4, s. 608-19, dostupné také z <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16415296>. ISSN 1535-9476. 
  • SUOMALAINEN, A, A MAJANDER a M WALLIN, et al. Autosomal dominant progressive external ophthalmoplegia with multiple deletions of mtDNA: clinical, biochemical, and molecular genetic features of the 10q-linked disease. Neurology [online]. 1997, vol. 48, no. 5, s. 1244-53, dostupné také z <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9153451>. ISSN 0028-3878.