Mitochondriální onemocnění

Z WikiSkript

Mitochondriální onemocnění jsou dědičná metabolická onemocnění způsobená mutací buď v jádře v genech pro mitochondriální enzymy, nebo v mitochondriální DNA, která mají různé klinické projevy. Vyznačují se specifickým typem dědičnosti s výraznou variabilitou manifestace onemocnění u potomků. Mohou se týkat těchto funkcí mitochondrie:

Konzervativní odhad incidence mitochondriálních onemocnění je 11,5 postižených na 100 000 obyvatel.

Nemoc se projeví při zastoupení 60–90 % mutantních mitochondrií v daném místě tkáně. Některé mutantní mtDNA však mají replikační výhodu.

Prahová hypotéza (threshold thesis)

V případě zdravého člověka je v mladém věku úroveň energetického přísunu mitochondrií 100 %, s věkem postupně klesá, přičemž například kolem 100. roku věku (to je poměrně individuální, u každého to může být jinak) poklesne na úroveň, při níž se mohou manifestovat obtíže. Nejcitlivější tkáň je mozek (poškození cca při 60% úrovni „energetického servisu“), dále srdce (40 %), endokrinní orgány a ledviny.

U člověka s mitochondriálním onemocněním je různá distribuce mutantních mitochondrií, což je označováno jako heteroplazmie. Tomu odpovídá různá úroveň energetického přísunu v různých úsecích tkáně. Již v mladém věku je však nižší než 100 % a postupně stále vlivem stárnutí a případnou replikační výhodou mutantních mitochondrií klesá. Záleží na tom, kdy a v které tkáni klesne pod práh pro ni charakteristický, při němž se onemocnění projeví poškozením daného orgánu.

Mitochondriální onemocnění oxidativní fosforylace se tedy mohou projevit:

  • jakýmkoliv příznakem,
  • v jakémkoliv orgánu,
  • v jakémkoliv věku.

Onemocnění související s poruchou oxidativní fosforylace

Mitochondrie se řadí mezi semiautonomní buněčné organely. Každá mitochondrie obsahuje vlastní genom ve formě cirkulární mtDNA ve 2–10 kopiích, dohromady se tak v buňce nachází zhruba 1000–10000 molekul mtDNA podle buněčného typu[1]. V mitochondriích se odehrává citrátový cyklus, oxidativní fosforylace, β-oxidace mastných kyselin, část cyklu močoviny. Mitochondrie mají důležitou roli v apoptóze. Zmnožení mitochondrií nacházíme ve vysoce metabolicky aktivních tkáních jako jsou kosterní sval, srdeční svalmozek, endokrinní žlázy − tyto orgány jsou na funkci mitochondrií zvláště závislé. Mnohé z nemocí způsobených mutací mtDNA patří mezi mitochondriální myopatie. Ve svalu nacházíme mitochondrie abnormální velikosti a tvaru, které podmiňují vzhled drsných červených vláken (ragged red fibres).

U mitochondrií se setkáváme s nemendelovskou maternální dědičností. Všechny mitochondrie zygoty pocházejí z vajíčka, a tedy jsou i s veškerou mtDNA předávány v mateřské linii. Nemoci způsobené mutacemi v mtDNA tak mohou být maternálně dědičné. Mitochondrie obsahují přes 1500 proteinů v závislosti na tkáni[2]. Avšak lidská mitochondriální DNA obsahuje pouze 13 protein-kódujících genů. Zbývající mitochondriální proteiny jsou kódovány jadernou DNA a do mitochondrie se dostávají posttranslačně a v případě mutace jaderné DNA způsobující poruchu funkce těchto proteinů nacházíme klasickou mendelovskou dědičnost. U všech mutací však platí, že symptomy nemocí se typicky zhoršují s věkem (progresivní průběh). U většiny nemocí způsobených mutací, příp. mutacemi v mtDNA nacházíme tzv. heteroplasmii, což znamená, že daná buňka obsahuje určité procento mutovaných a normálních molekul mtDNA. Od množství mutovaných molekul a také od postiženého orgánu se odvíjí tzv. prahový efekt. To je právě určité množství mutované mtDNA, které způsobí daný defekt. Z těchto důvodů se mitochondriální nemoci projevují ve kterémkoli věku a klinicky se projevují onemocněním zdánlivě nesouvisejících orgánů.


Důvody, proč jsou mitochondrie asi 10 krát náchylnější na poškození DNA více než DNA jaderná, jsou:

  • mitochondriální DNA nemá takové množství opravných systémů jako jaderná DNA,
  • mitochondrií je v buňce mnoho a jejich DNA se musí dělit stejně často jako se dělí buňka sama, nedělí se však jen jedna mitochondrie, nýbrž všechny mitochondrie v buňce přítomné, tím stoupá pravděpodobnost vzniku chyby (v porovnání s dělením jednoho jádra),
  • mitochondriální DNA nemá histony,
  • mitochondriální DNA je velice blízko dýchacímu řetězci a tudíž i radikálům, které se při reakcích v dýchacím řetězci tvoří, z toho důvodu je vyšší pravděpodobnost poškození její DNA těmito radikály


CAVE!!! Vzhledem k závažnosti onemocnění uvedených níže, je nutné, aby každý pacient s nevysvětlitelnou neuromuskulární poruchou byl podroben vyšetření na tato onemocnění spolu s vyšetřením poruch metabolismu mastných kyselin a karnitinového cyklu, jelikož tato všechna se úzce týkají energetického metabolismu buňky.

Vzhledem k dvojímu původu mitochondriálních proteinů, včetně proteinů komplexů dýchacího řetězce a assemblačních faktorů podílejících se na sestavení těchto komplexů, existuje několik základních příčin mitochondriálních onemocnění způsobených deficitem ETC. V nejširším smyslu je možné je rozdělit podle toho, zda se na patologii onemocnění podílí mutace mitochondriální DNA nebo ne. I tyto mutace však mohou mít svou hlubší příčinu v nesprávné funkci jaderně kódovaného proteinu podílejícího se na údržbě mitochondriálního genomu. Z hlediska dědičnosti je tak můžeme rozdělit opět do několika skupin. První tvoří spontánně vzniklé mutace v mtDNA vyskytující se v zárodečné linii, které se tudíž dědí maternálně (viz výše). Tyto mutace bez známé příčiny mohou však vznikat i v průběhu života, tj. sporadicky. Typickým příkladem těchto onemocnění je například syndrom Kearns-Sayre (viz níže). Dále se vyskytují vícečetné mutace mtDNA způsobené poruchou funkce jaderně kódovaného proteinu (která je naopak zapříčiněna mutací v jaderném genomu). Jedná se především o proteiny podílející na replikaci a údržbě mitochondriálního genomu a enzymy metabolismu nukleotidů a jejich transportu do mitochondrií. Tato onemocnění mohou mít dědičnost autosomálně dominantní nebo autosomálně recesivní.

Druhou velkou skupinu pak tvoří onemocnění zapříčiněná výhradně mutací v jaderné DNA bez následného vzniku dalších mutací v mtDNA. Tyto mutace mohou být v genech kódujících samotné proteinové podjednotky komplexů dýchacího řetězce, ale také assemblační faktory pomáhající sestavení těchto komplexů, proteiny zajišťující transport ostatních proteinů do mitochondrií a jiné.

Na vzniku jednotlivých onemocnění a syndromů se však může podílet více různých mechanismů uvedených výše. Např. podobný syndrom může vznikat při mutaci v různých genech podjednotek některého z komplexů dýchacího řetězce, přestože některé z těchto genů jsou součástí jaderného a jiné mitochondriálního genomu (viz níže) apod. Symptomy některých syndromů se překrývají, jindy pacient vykazuje soubor symptomů neodpovídající přesně žádnému z popsaných syndromů.

Chronická progresivní externí ofthalmoplegie (CPEO)

  • vyskytuje se společně s jinými změnami u syndromu Kearns-Sayre nebo samostatně, dědičnost nejčastěji autosomálně dominantní nebo autosomálně recesivní
  • příčina: bodové mutace jaderných genů, např. POLG, TWNK, RRM2B nebo SLC25A4, jejichž produkty proteinové produkty se se účastní replikace mtDNA a metabolismu nukleotidů v mitochondriích. Následkem jejich nesprávné funkce dochází k akumulaci mutací (především delecí) v mtDNA. Může být způsobena i jednotlivou rozsáhlou delecí mtDNA podobně jako syndrom Kearns-Sayre (viz níže) nebo bodovou mutací mtDNA, např. v genu MT-TL1 kódujícím tRNA leucinu
  • klinický obraz: ptosa, okulární myopatie s nástupem mezi 18 a 40 rokem věku, popř. generalisovaná myopatie, intolerance cvičení, dysfagie, ragged red fibres, poruchy sluchu aj.
  • OMIM #157640 OMIM #609283 OMIM #609286 OMIM #258450


Syndrom Kearns-Sayre

  • příčina: velká delece v mtDNA v rozsahu 1000–10000 nukleotidů, nejčastěji 4997 nt
  • klinický obraz: ptosa, okulární myopatie před 20 lety věku, pigmentová retinitida, případně převodní srdeční porucha, mozečková ataxie, zvýšená koncentrace bílkoviny v likvoru (více než100 mg/dl), poruchy sluchu, svalová hypotonie, hypopituitarismus, ragged red fibres.
  • OMIM #530000


Pearsonův syndrom

  • příčina: velká delece v mtDNA v rozsahu 1000–10000 nukleotidů, nejčastěji 4997 nt
  • klinický obraz: anémie/pancytopenie, dysfunkce pankreatu a jater v dětství, přeživší přecházejí do Kearns-Sayre syndrom
  • OMIM #557000


Maternálně dědičný diabetes a hluchota (MIDD)

  • příčina: mutace v mtDNA v genu MT-TL1, MT-TK nebo MT-TE, jedná se o geny kódující mitochondriální tRNA Leu, Lys a Glu
  • klinický obraz: diabetes mellitus 1. typu, hluchota, makulární dystrofie sítnice
  • 100% penetrance
  • OMIM #520000


Leberova hereditární optická neuropatie (LHON)

  • onemocnění s typickou maternální dědičností, nejčastější mitochondriální onemocnění
  • příčina: homoplasmické mutace mtDNA, nejčastěji m.3460G>A (gen MT-ND1), m.11778G>A (MT-ND4), a m.14484T>C (MT-ND4)
  • klinický obraz: akutní nebo subakutní optická atrofie n. opticus se začátkem kolem 20. roku věku (začínající jako drobné výpadky zorného pole)
  • v některých rodinách se vyskytuje i neuritida optiku
  • neúplná penetrance – u 50 % mužů a 10 % žen se projeví příznaky
  • OMIM #535000


Leighův syndrom

  • příčina: Mutace v jednom z více než 75 různých genů. Asi u 20 % postižených jsou příčinou mutace v mtDNA, u ostatních mutace v jaderné DNA, které kódují mitochondriální proteiny – nejčastěji porucha komplexu I (> 25 známých genů v mtDNA i nDNA), dále komplexu IV (např gen SURF1), dále pyruvát dehydrogenázy nebo proteinů tvorby koenzymu Q10. Nejčastější mutací mtDNA způsobující tento syndrom je substituce m.8993T>G v genu MT-ATP6, jehož proteinový produkt je součástí ATPsyntázy
  • mutace mtDNA způsobující při vysoké heteroplasmii Leighův syndrom mohou při nižším zastoupení mutovaných molekul způsobovat neurogenní slabost s ataxií a retinitis pigmentosa (NARP)
  • prahový efekt mutace mtDNA je 31%
  • klinický obraz: Mezi první projevy obvykle patří zvracení, průjem a dysfagie. Dále degenerace bazálních ganglií, hyperlaktacidemie, svalová slabost, křeče, progresivní zhoršování motoriky, prohlubující se psychomotorická retardace a nepravidelné dýchaní, oftalmoparéza, nystagmus, atrofie n. optici. Projevy již před prvním rokem života, progresivní průběh, smrt do několika měsíců resp. let obvykle následkem respiračního selhání.
  • OMIM #256000


NARP

  • = neuropathy, ataxia, and retinitis pigmentosa
  • příčina: Mutace v genu MT-ATP6, jehož proteinový produkt je součástí ATPsyntázy, nejčastěji substituce m.8993T>G. Při heteroplasmii vyšší než ~90 % způsobuje Leighův syndrom
  • klinický obraz: neurodegenerace, svalová slabost, ataxie a retinitis pigmentosa
  • OMIM #551500


MELAS

  • = mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes
  • příčina: Bodové mutace v mtDNA, nejčastěji m.3243A>G v genu MT-TL1 (tRNA pro Leu), dále MT-ND1, MT-ND5, MT-TH nebo MT-TV
  • klinický obraz: Mitochondriální encephalomyopathie, laktátová acidóza, stroke-like syndrom a Diabetes mellitus, dále se vykytují křeče, demence a svalová slabost, popř. hluchota nebo slepota.
  • OMIM #540000


MERRF

  • příčina: Nejčastěji mutace mtDNA v genu MT-TK (tRNA pro Lys), konkrétně m.8344G>A, dále MT-TL1, MT-TH nebo MT-TS1
  • klinický obraz: Myopatie, ataxie, myoclonická epilepsie a ragged red fibres. Dále hluchota senzorineurální, popř. atrofie n. optici nebo progresivní demence.
  • OMIM #545000

Onemocnění spojené s poruchou mitochondriální fúze a štěpení

V normální mitochondrii stále dochází k fúzi a štěpení vnější i vnitřní membrány. Toho se účastní proteiny mitofuziny s GTPázovou aktivitou.

Charcot-Marie-Tooth

Mutace genu pro mitofuzin 2. Autozomálně dominantně dědičná optická atrofie.

Poruchy v mitochondriálním metabolizmu pyruvátu a citrátovém cyklu

Běžně se jedná o onemocnění s autozomálně recesivní dědičností. Enzymopatie se vyskytují zejména u:

  • pyruvát dehydrogenázy
  • pyruvát dekarboxylázy
  • fosfoenolkarboxylázy
  • fumarázy — heterozygoti mají predispozici k leiomyomům kůže a uteru a ke karcinomu ledvin

Mitochondriální poruchy metabolizmu mastných kyselin

Metabolismus v mitochondriích se týká zejména mastných kyselin s dlouhým řetězcem (long chain), které do mitochondrie vstupují pomocí karnitinového cyklu, a mastných kyselin se středně dlouhým řetězcem (medium chain), které do mitochondrie difundují přes membránu.

Poruchy metabolizmu mastných kyselin se mohou týkat

Deficity enzymů účastnících se β-oxidace jsou typicky vyskytujícími se příznaky po hladovění – obvykle delším jak 12 hodin, které může být pro pacienty kritické – případně také po zvýšené zátěži. Hlavním příznakem jsou potom ataky hypoketotické hypoglykémie, které mohou probíhat pod obrazem SIDS (syndrom náhlého úmrtí novorozence), Reye-like syndromu, nebo myopathie, kardiomyopathie, hepatopathie a hepatomegalie, nebo jejich kombinací, případně i svalová slabost a rhabdomyolýza.

Léčba

V akutním stavu se podává desetiprocentní glukóza s cílem potlačit lipolýzu a β-oxidaci v játrech a svalech.

Dlouhodobě se omezují tuky a naopak je strava bohatá na škrob a maltodextriny.

U poruch metabolismu mastných kyselin s dlouhým řetězcem se též užívá léčba pomocí MCT olejů, zatímco u poruchy MCAD je pro jejich užití naprostá kontraindikace, jelikož právě tyto se hromadí.

  • Při poruše metabolizmu mastných kyselin a syntézy ketolátek, které se významně uplatňují jako energetické substráty zejména při hladovění, dochází k hypoglykémii v důsledku porušené glukoneogeneze nebo excesivní spotřebě glukózy.
  • Pro poruchy ketolýzy je typická ketoacidóza.

Poruchy karnitinového cyklu

Fyziologicky jsou mastné kyseliny s dlouhým řetězcem do mitochondrie z cytosolu dopravovány pomocí karnitinového cyklu: karnitin palmitoyl transferáza 1 (CPT1) katalyzuje kondenzaci mastné kyseliny s karnitinem, acylkarnitin přestupuje přes vnější mitochondriální membránu, acylkarnitin translokáza přenáší acylkarnitin přes vnitřní mitochondriální membránu do matrix mitochondrie a zároveň volný karnitin zpět. V matrix je acylkarnitin hydrolyzován karnitin palmitoyl transferázou 2 (CPT2).

Mohou nastat tyto enzymopatie:

  • Karnitin palmitoyl transferáza 1
    • Klinické příznaky: Mezi typické klinické příznaky patří hypoketotická hypoglykémie, hepatomegelie a hepatopathie při zvýšeném energetickém nároku (hladovění, infekce, fyzická námaha)
    • Laboratorně: Nachází se zvýšená koncentrace jaterních i svalových enzymů, dále pak zvýšené množství volného karnitinu a naopak nízké množství acylkarnitinu. Celkový karnitin 150–200 %.
  • Karnitin palmitoyl transferáza 2
    • Vyskytuje se ve třech klinických formách.
      • Neonatální forma, většinou letální a projevuje se atakou hypoketotické hypoglykémie a bezvědomím, hepatomegalií s hepatopatií a kardiomyopatií. Častý je i výskyt cystické dysplazie ledvin.
      • U kojenecké formy s vysokou úmrtností se vyskytují opakované ataky bezvědomí s křečemi, hypoketotickou hypoglykémií a hepatomegalií, kardiomegalií a poruchami srdečního rytmu.
      • Adultní forma onemocnění je charakteristická atakami myoglobinurie a svalové slabosti po fyzické zátěži. Provokačním momentem může být také stres, hladovění nebo infekce. Nacházíme nízkou koncentraci volného karnitinu v séru se zvýšenou koncentrací C 16-18 acylkarnitinů v krvi při vyšetření pomocí tandemové hmotnostní spektrometrie.
  • Karnitin acylkarnitin translokáza
  • Vyskytuje ve dvou klinických formách.
    • U neonatální formy s vysokou úmrtností se rozvíjí několik dní po narození život ohrožující kóma, kardiorespirační selhání a ventrikulární arytmie. Později se objevuje metabolická dekompenzace s hypoketotickou hypoglykémií, jaterním selháním s mírnou hyperamonémií a svalovou slabostí při hladovění, nebo v období zvýšených energetických nároků na organismus.
    • U těžké formy je častý syndrom náhlého úmrtí (SIDS). Mírná forma probíhá jako ataky hypoketotických hypoglykémií.

Poruchy β-oxidace

Mezi nejčastější deficity patří:

MCAD

MCAD je velmi časté onemocnění, incidence ve Velké Británii a USA je 1:10 000. První příznaky onemocnění se většinou objevují mezi 3. až 15. měsícem života. Nejčastější z příznaků jsou recidivující ataky zvracení s poruchou vědomí, která často ústí v kóma. Doprovází je hypoketotická hypoglykémie a Reye-like syndrom při infekcích spojených s hladověním. První ataka může proběhnout pod obrazem syndromu náhlého úmrtí (SIDS). V období mezi atakami mohou být pacienti bez jakýchkoliv klinických obtíží. K pozdním projevům onemocnění může patřit psychomotorická retardace, zejména v oblasti vývoje řeči, poruchy pozornosti, proximální svalová slabost, záchvatové onemocnění, centrální hybné postižení a neprospívání.  Podkladem je deficit dehydrogenázy acyl-CoA se středně dlouhým řetězcem.

VLCAD

VLCAD je relativně vzácná porucha, která se vyskytuje ve třech klinických formách. Neonatální forma s progredující kardiomyopatií končí často letálně. Pozdní forma je mírnější, objevuje se později v dětském věku a jsou pro ni typické ataky Reye-like syndromu. Pozdní dospělá forma se projevuje intolerancí fyzické zátěže s atakami rhabdomyolýzy a rizikem renálního selhání.

U VLCAD nalézáme abnormální profil acylkarnitinů v krvi při vyšetření tandemovou hmotnostní spektrometrií. Příčinou je deficit dehydrogenázy acyl-CoA s velmi dlouhým řetězcem.

LCHAD

vyskytuje se ve dvou formách:

  • izolovaný deficit, který je daleko častější.
  • jako deficit mitochondriálního trifunkčního proteinu v kombinaci s deficitem 2-enoyl-CoA hydratázy a 3-ketoacyl-CoA thiolázy.

První příznaky se většinou objevují do 3 let. Nejčastější jsou ataky akutního jaterního onemocnění s nálezem hypoketotické hypoglykémie provokované hladověním, nebo jiným katabolickým činitelem. Často dochází k rozvoji hypertrofické kardiomyopatie se svalovou slabostí. Stavy zvýšené zátěže organismu (horečka, akutní infekce) bývají provázeny významným zvýšením CK a myoglobinurií. Někdy se objevuje senzomotorická neuropatie a retinitis pigmentóza. Přibližně polovina pacientů s deficitem LCHAD umírá buď při první atace, nebo při progresi onemocnění na kardiopulmonální selhání. Isolovaný deficit LCHAD u plodu může být spojen s rozvojem syndromů AFLP (acute fatty liver of pregnancy) nebo HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes and low platelets) v posledním trimestru gravidity u matky.

Podkladem je deficit 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenázy s dlouhým řetězcem.

Searchtool right.svg Podrobnější informace naleznete na stránce Deficit LCHAD.

Poruchy syntézy ketolátek (ketogeneze)

  • dědičnost autozomálně recesivní;
  • metabolizmus ketolátek probíhá v mitochondriích jater;
  • poruchy ketogeneze vedou při dekompenzaci k encefalopatiím, zvracení, poruchám vědomí, hepatomegalii. Biochemické nálezy jsou hypoketotická hypoglykémie s nebo bez hyperlaktacidémie analogicky k poruchám oxidace mastných kyselin;
  • HMG-CoA syntáza katalyzuje kondenzaci acetoacetyl-CoA a acetyl-CoA na HMG-CoA, který je štěpen za účasti HMG-CoA lyázy na acetyl-CoA a acetoacetát;
  • ketolýza je zahájena přenosem CoA ze sukcinyl-CoA na acetoacetát, který katalyzuje SCOT. Vzniká acetoacetyl-CoA, který je za účasti acetoacetyl-CoA thiolázy přeměněn na acetyl-CoA.
Ketogeneze
  • Deficit 3-hydroxy-3-metylglutaryl-CoA syntázy (HMG-CoA syntháza) — manifestace do šestého roku života, kóma, hepatomegalie, gastroenteritida, dikarboxylová acidurie. Okamžité zlepšení po podání intravenózní glukózy, žádné dlouhodobé komplikace.
  • Deficit 3-hydroxy-3-metylglutaryl-CoA lyázy (HMG-CoA lyáza) — projevy do pátého dne od narození, možnost vyvolání hladověním nebo infekcí. Zvracení, hypotonie, poruchy vědomí, hyperamonémie, hepatomegalie. Možné komplikace pankreatitis, epilepsie, ztráta centrálního vidění. V krvi hypoglykémie a hypoketonémie, 3-hydroxy-3-metylglutarová kyselina v moči.
  • Léčba: Nutný vysoký příjem sacharidů v potravě a nápojích, stejně tak při případném stresu. Doporučuje se omezení bílkovin, protože se enzymy ketolýzy účastní také jejich metabolismu (ketogenní AMK, př: leucin) a omezení tuků. Při acidóze je potřebná aplikace infúzního bikarbonátu.
  • Prognóza: Je výrazně lepší se stanovením diagnózy a stoupajícím věkem. Ataky mohou být letální.



Odkazy

Reference

  1. KUKAT, Christian, Christian A WURM a Henrik SPÅHR, et al. Super-resolution microscopy reveals that mammalian mitochondrial nucleoids have a uniform size and frequently contain a single copy of mtDNA. Proc Natl Acad Sci U S A [online]. 2011, vol. 108, no. 33, s. 13534-9, dostupné také z <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3158146/?tool=pubmed>. ISSN 0027-8424 (print), 1091-6490. 
  2. FORNER, Francesca, Leonard J FOSTER a Stefano CAMPANARO, et al. Quantitative proteomic comparison of rat mitochondria from muscle, heart, and liver. Mol Cell Proteomics [online]. 2006, vol. 5, no. 4, s. 608-19, dostupné také z <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16415296>. ISSN 1535-9476. 

Použitá literatura

  • HŘEBÍČEK, Martin: Dědičné poruchy metabolismu mitochondrií. Přednáška pro 3. ročník (patobiochemie, všeobecné lékařství), 12. 10. 2010.
  • FERNANDES, John. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. 1. vydání. Praha : Triton, 2008. s. 576-580. ISBN 978-80-7387-096-6.
  • MURRAY, Robert K., Daryl K. GRANNER a Peter A. MAYES, et al. Harperova BIOCHEMIE. 4.. vydání. Jinočany : H+H, 2002. ISBN 80-7319-013-3.