Hypolipidemika

Z WikiSkript

Hypolipidemika jsou farmaka používaná k léčbě hyperlipoproteinémií.

Obecné poznámky

Searchtool right.svg Podrobnější informace naleznete na stránce Lipoproteiny.

Lipidy jsou v krvi transportovány prostřednictvím makromolekulárních komplexů – lipoproteinů (pouze mastné kyseliny s krátkým řetězcem jsou schopny vazby na albumin). Podle hustoty lze rozlišit několik druhů – chilomikrony, VLDL, LDL, HDL a IDL. Mají podobnou strukturu uspořádání – jádro je tvořeno hydrofóbními látkami tj. estery cholesterolu a triacylglyceroly (TAG), které jsou obaleny vrstvou neesterifikovaného cholesterolu, fosfolipidy a nosným proteinem (apoproteinem). Mezi sebou se liší množstvím a vzájemným poměrem TAG a cholesterolu a typem apoproteinu.

Chylomikrony

Jsou syntetizovány ve střevě. Jejich hlavní funkcí je transport TAG přijatých potravou. Cestou ductus thoracikus obcházejí játra a dostávají se přímo do systémové cirkulace. Jak postupují cirkulací jsou z nich ve tkáních za účasti lipoproteinové lipázy, uvolňovány TAG. Současně odevzdávají část svých apoproteinů HDL. Zbytky chilomikronů jsou vychytávány do jater.

VLDL (very low density lipoproteins)

Primárně syntetizovány v játrech transportují TAG do periferních tkání, kde jsou tyto prostřednictvím lipoproteinové lipázy uvolňovány (identický mechanizmus jako u chilomiker). Vzniklé volné masné kyseliny jsou buď ukládány v tukové tkáni, nebo metabolicky využity (myokard, kosterní svaly).

LDL (low density lipoproteins)

Vznikají v krevním řečišti z VLDL. Jejich hlavní součástí jsou estery cholesterolu tj. látky významné ve vzniku a rozvoji aterosklerózy. LDL jsou vychytávány ve tkáních (z fyziologického i patofyziologického hlediska jsou nejdůležitější játra – zde jsou metabolizovány a endotelie kde dochází k ukládání a rozvoji aterogeneze) v závislosti na přítomnosti specifického LDL receptoru. V játrech jsou estery hydrolyzovány na volný cholesterol, který je použit k syntéze membránových komponent nebo žlučových kyselin. Kromě tohoto zevního přívodu je v játrech cholesterol rovněž syntetizován de novo. V tomto procesu je důležitá HMG-CoA reduktáza (její aktivitu lze terapeuticky ovlivnit).

HDL (high density lipoproteins)

Vážou cholesterol, který je získáván extrakcí z periferních tkání. To vysvětluje příznivý vliv těchto částic na zpomalení aterogeneze.

Dyslipoproteinémie a jejich klasifikace

Jsou patofyziologické jednotky charakterizované změněným spektrem lipidů v systémové cirkulaci. Detekují se ze vzorku séra odebraného po 10-ti hodinovém hladovění. Z hlediska aterogeneze je důležité zejména posouzení hladin cholesterolu, LDL, HDL a vzájemného poměru LDL/HDL tzv. aterogenní index. Hladiny TAG by neměly přesáhnout 5–15 mg/l.

Při rozhodování o léčbě je výhodné rozlišovat zda se jedná o
  1. primární hypertriglyceridemii;
    • z diety nutno vyloučit alkohol, TAG, uhlohydráty, estrogeny; redukce hmotnosti, zvýšit přívod omega-3 nenasycených mastných kyselin;
    • medikamentózně: fibráty, kyselina nikotínová;
  2. primární hypercholesterolémii;
    • omezení přívodu cholesterolů, strava bohatá na vlákniny, komplexní cukry a nenasycené MK, redukce hmotnosti;
    • medikamentózně: iontoměniče, inhibitory HMG-CoA reduktázy, kyselina nikotínová;
  3. nedostatek HDL;
    • často k němu dochází v přítomnosti vysokých hladin TAG, proto je nutno především normalizovat jejich množství; podání kyseliny nikotínové přímo zvyšuje hladiny HDL;
  4. sekundární hyperlipoproteinémii;
    • léčba příčiny + symptomaticky podle nálezu v krvi.
Searchtool right.svg Podrobnější informace naleznete na stránce Dyslipoproteinémie.

Klasifikace hypolipidemik

  1. Statiny,
  2. Fibráty,
  3. Blokátory přenašeče sterolů,
  4. Iontoměniče,
  5. Kyselina nikotinová.

Statiny

Chemický vzorec lovastatinu

Statiny jsou kompetitivní inhibitory HMG-CoA reduktázy. HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A) reduktáza je enzym katalyzující hlavní krok v syntéze cholesterolu a to přeměnu HMG-CoA na kyselinu mevalonovou.

Jeho inhibicí je omezena intrahepatální syntéza cholesterolu, což vede ke zvýšení počtu LDL-receptorů na hepatocytech, zvýšenému vychytávání LDL játry a tím k poklesu krevního cholesterolu v oběhu.

Dalším účinkem statinů je inhibice proliferace buněk hladkého svalu ve stěně cév, zlepšení funkce endoteliálních buněk, stabilizace aterosklerotického plátu, má také antiagregační a protizánětlivé působení.

Farmakokinetika

Ze střeva se vstřebává asi 30 % podané dávky, statiny jsou vychytávány játry, kde se i metabolizují a poté vylučují žlučí.

Indikace

Hlavní indikací léčby statiny je léčba hypercholesterolémie[1], dále pak dosažení cílových hodnot LDL cholesterolu u rizikových pacientů s normocholesterolémií. Uplatňují se v terapii familiární hypercholesterolémie typu IIa. Při léčbě statiny lze dosáhnout až 40% snížení koncentrace LDL-cholesterolu (v kombinaci s iontoměniči až 60%).

Kontraindikace

Těhotenství, laktace, dětský věk.

Nežádoucí účinky

V současné době se objevuje čím dál větší množství poznatků o nežádoucích účincích statinů. Je pravděpodobné, že četnost výskytu již známých nežádoucích účinků je vyšší než se dosud předpokládalo a že existují i nežádoucí účinky dříve neznámé. Dříve prováděné studie se soustředily především na průkaz snížení kardiovaskulární morbidity a celkové mortality. Nesoustředily se však tolik na zjišťování nežádoucích účinků. Dále je třeba říci, že mnohých v minulosti provedených studiích bylo v prerandomizační fázi vyloučeno až 30 % pacientů pro komorbidity a současně užívané léky!

Podle některých studií dochází při léčbě statiny k významnému snižování koncentrace koenzymu Q10 (cholesterol je prekurzor CoQ10), což může být faktor hrající roli při vzniku některých níže uvedených nežádoucích účinků (myopatie, rhabdomyolýza, neuropatie) – zřejmě vlivem poškození struktury membrán.

  • Vzestup aktivity aminotransferáz (pravidelné kontroly) a kreatinkinázy;
  • myalgie;
  • závažná myopatie kosterních svalů projevující se bolestmi, vysokou aktivitou kreatinkinázy a hyperkalémií; nutné přerušení terapie, jinak možnost přechodu v rhabdomyolýzu s myoglobinúrií a selháním ledvin – tyto stavy se raritně můžou vyskytnout v monoterapii, mnohem vyšší incidence je zaznamenána v kombinaci s inhibitory CYP3A4 (erytromycin, SSRI, azolová antimykotika, fibráty, cyklosporin);
  • polyneuropatie − predilekčně na DKK (až 10 % pacientů?);
  • tendinitidy, šlachové ruptury (t. Achillei, m. quadriceps, m. biceps femoris);
  • poruchy spánku (až 10 %?);
  • katarakta;
  • krvácení do CNS;
  • zvýšené riziko DM.

Některé odborné společnosti doporučují vzhledem k výše uvedeným poznatkům při léčbě statiny substituovat koenzym Q10. Zejména při dlouhotrvající terapii, v případě výskytu NÚ nebo při zvýšeném riziku celulárního poškození.

Zástupci (dle vzrůstající hypolipidemické účinnosti)

  • pravastatinStátní úřad pro kontrolu léčiv: pravastatin tbl.10 a 20 mg,
  • lovastatinStátní úřad pro kontrolu léčiv: lovastatin,
  • fluvastatinStátní úřad pro kontrolu léčiv: fluvastatin (ve formě s prodlouženým účinkem),
  • simvastatinStátní úřad pro kontrolu léčiv: simvastatin tbl. 10–40 mg,
  • atorvastatinStátní úřad pro kontrolu léčiv: atorvastatin tbl. 10, 20 a 40 mg,
  • rosuvastatinStátní úřad pro kontrolu léčiv: rosuvastatin tbl. 10, 20 a 40 mg.[1]

Fibráty


Fibráty jsou deriváty kyseliny fibrové. Zvyšují aktivitu lipoproteinové lipázy a blokují lipolýzu intracelulárně. Výsledkem je redukce kolujících VLDL (TAG). Lehce stoupá i množství HDL (pokles TAG uvolní kapacitu HDL pro vazbu esteru cholesterolu). Užívají se pro léčbu hypertriglyceridémie.

Nežádoucí účinky

Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří například nauzea, zvracení a kožní vyrážky. Vzácně se může objevit i myopatie (až rhabdomyolýza) a arytmie. Riziko se zvyšuje při současném podání [[Statiny|inhibitorů HMG-CoA reduktázy].

Zástupci
  • fenofibrátStátní úřad pro kontrolu léčiv: fenofibrat,
  • klofibrátStátní úřad pro kontrolu léčiv: clofibrat,
  • bezafibrátStátní úřad pro kontrolu léčiv: bezafibrat,
  • gemfibrozilStátní úřad pro kontrolu léčiv: gemfibrozil,
  • ciprofibrátStátní úřad pro kontrolu léčiv: ciprofibrat.

Blokátory přenašeče sterolů


EzetimibStátní úřad pro kontrolu léčiv: Ezetimib je inhibitor vstřebávání sterolů. Používá se k léčbě hypercholesterolemie, a to obvykle v kombinaci se statiny, pokud léčba samotným statinem není dostatečně účinná.

Mechanismus účinku

Ezetimib patří do nové skupiny hypolipidemik. Blokuje přenašeč sterolů, protein Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), který je nezbytný pro absorpci cholesterolu a fytosterolů ve střevě.

Indikace

Ezetimib se podává společně se statinem:

  • při primární hypercholesterolemii (nefamiliární nebo heterozygotní familiární) jako doplněk diety, pokud není dostatečná samotná léčba statinem;
  • při homozygotní familiární hypercholesterolemii;

V monoterapii se používá:

  • při primární hypercholesterolemii (nefamiliární nebo heterozygotní familiární) jako doplněk diety, pokud je léčba statinem kontraindikována nebo není tolerována;
  • při homozygotní familiární sitosterolemii jako doplněk diety.

Iontoměniče

Jsou nerozpustné makromolekulární pryskyřice, které ve střevním luminu vážou žlučové kyseliny (metabolity cholesterolu) a brání jejich zpětnému vstřebávání.

Za normálních okolností se asi 95 % vyloučených žlučových kyselin dostává zpátky do jater (enterohepatální cirkulace).

Snížený návrat po podání iontoměničů vede ke zvýšené syntéze žlučových kyselin z cholesterolu. Což se projeví zvýšeným vychytáváním LDL játry a mobilizací cholesterolu z tkání.

Nežádoucí účinky

  • Zácpa, nadýmání (vhodné je proto doplnit stravu o jídla bohatá na vlákniny),
  • vzácně malabsorpce vitaminu K,
  • suchá olupující se kůže,
  • může být porušeno vstřebávání některých léků (kardiotonika, tiazidová diuretika, warfarin, některá NSA – je vhodné podávat tato farmaka minimálně hodinu před aplikací iontoměniče).

Zástupci

  • Cholestyramin.
  • Colestipol.

Kys. nikotinová

Kyselina nikotinová (niacin, vitamín B3) a její deriváty se využívají k léčbě hyperlipidémií. Inhibuje sekreci VLDL z jater a zvyšuje aktivitu periferní lipoproteinové lipázy. Následně dojde ke snížení cirkulujících VLDL (tedy TAG) a následně i LDL (cholesterol). V tukové tkáni naopak snižuje uvolňování MK ze zásob inhibicí intracelulární lipázy, což dále sníží přívod TAG do jater i syntézu VLDL.

Nežádoucí účinky
  • neškodná vazodilatace (zprostředkovaná uvolněním prostaglandinů) v kožním řečišti spojená se subjektivními pocity horka – lze zvládnout podáním acylpyrinu,
  • u 1/5 léčených hyperurikemie,
  • kožní vyrážky.


Odkazy

Související články

Reference

  1. a b HRADEC, Jaromír, Jan BULTAS a Michael ŽELÍZKO. Stabilní angina pectoris: Doporučený diagnostický a léčebný postup České kardiologické společnosti. Cor et Vasa. 2010, roč. -, vol. 52, no. 9, s. 543-560, ISSN 1803-7712. 

Zdroj