Hypolipidemika

Z WikiSkript

Hypolipidemika jsou farmaka používaná k léčbě hyperlipoproteinémií.

Obecné poznámky

18px Podrobnější informace naleznete na stránce Lipoproteiny.

Lipidy jsou v krvi transportovány prostřednictvím makromolekulárních komplexů – lipoproteinů (pouze mastné kyseliny s krátkým řetězcem jsou schopny vazby na albumin). Podle hustoty lze rozlišit několik druhů – chilomikrony, VLDL, LDL, HDL a IDL. Mají podobnou strukturu uspořádání – jádro je tvořeno hydrofóbními látkami tj. estery cholesterolu a triacylglyceroly (TAG), které jsou obaleny vrstvou neesterifikovaného cholesterolu, fosfolipidy a nosným proteinem (apoproteinem). Mezi sebou se liší množstvím a vzájemným poměrem TAG a cholesterolu a typem apoproteinu.

Chylomikrony

Jsou syntetizovány ve střevě. Jejich hlavní funkcí je transport TAG přijatých potravou. Cestou ductus thoracikus obcházejí játra a dostávají se přímo do systémové cirkulace. Jak postupují cirkulací jsou z nich ve tkáních za účasti lipoproteinové lipázy, uvolňovány TAG. Současně odevzdávají část svých apoproteinů HDL. Zbytky chilomikronů jsou vychytávány do jater.

VLDL (very low density lipoproteins)

Primárně syntetizovány v játrech transportují TAG do periferních tkání, kde jsou tyto prostřednictvím lipoproteinové lipázy uvolňovány (identický mechanizmus jako u chilomiker). Vzniklé volné masné kyseliny jsou buď ukládány v tukové tkáni, nebo metabolicky využity (myokard, kosterní svaly).

LDL (low density lipoproteins)

Vznikají v krevním řečišti z VLDL. Jejich hlavní součástí jsou estery cholesterolu tj. látky významné ve vzniku a rozvoji aterosklerózy. LDL jsou vychytávány ve tkáních (z fyziologického i patofyziologického hlediska jsou nejdůležitější játra – zde jsou metabolizovány a endotelie kde dochází k ukládání a rozvoji aterogeneze) v závislosti na přítomnosti specifického LDL receptoru. V játrech jsou estery hydrolyzovány na volný cholesterol, který je použit k syntéze membránových komponent nebo žlučových kyselin. Kromě tohoto zevního přívodu je v játrech cholesterol rovněž syntetizován de novo. V tomto procesu je důležitá HMG-CoA reduktáza (její aktivitu lze terapeuticky ovlivnit).

HDL (high density lipoproteins)

Vážou cholesterol, který je získáván extrakcí z periferních tkání. To vysvětluje příznivý vliv těchto částic na zpomalení aterogeneze.

Dyslipoproteinémie a jejich klasifikace

Jsou patofyziologické jednotky charakterizované změněným spektrem lipidů v systémové cirkulaci. Detekují se ze vzorku séra odebraného po 10-ti hodinovém hladovění. Z hlediska aterogeneze je důležité zejména posouzení hladin cholesterolu, LDL, HDL a vzájemného poměru LDL/HDL tzv. aterogenní index. Hladiny TAG by neměly přesáhnout 5–15 mg/l.

Při rozhodování o léčbě je výhodné rozlišovat zda se jedná o
  1. primární hypertriglyceridemii;
    • z diety nutno vyloučit alkohol, TAG, uhlohydráty, estrogeny; redukce hmotnosti, zvýšit přívod omega-3 nenasycených mastných kyselin;
    • medikamentózně: fibráty, kyselina nikotínová;
  2. primární hypercholesterolémii;
    • omezení přívodu cholesterolů, strava bohatá na vlákniny, komplexní cukry a nenasycené MK, redukce hmotnosti;
    • medikamentózně: iontoměniče, inhibitory HMG-CoA reduktázy, kyselina nikotínová;
  3. nedostatek HDL;
    • často k němu dochází v přítomnosti vysokých hladin TAG, proto je nutno především normalizovat jejich množství; podání kyseliny nikotínové přímo zvyšuje hladiny HDL;
  4. sekundární hyperlipoproteinémii;
    • léčba příčiny + symptomaticky podle nálezu v krvi.
18px Podrobnější informace naleznete na stránce Dyslipoproteinémie.

Klasifikace hypolipidemik

  1. Statiny,
  2. Fibráty,
  3. Blokátory přenašeče sterolů,
  4. Iontoměniče,
  5. Kyselina nikotinová.

Statiny

Soubor:Lovastatin.png
Chemický vzorec lovastatinu

Statiny jsou kompetitivní inhibitory HMG-CoA reduktázy. HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A) reduktáza je enzym katalyzující hlavní krok v syntéze cholesterolu a to přeměnu HMG-CoA na kyselinu mevalonovou.

Jeho inhibicí je omezena intrahepatální syntéza cholesterolu, což vede ke zvýšení počtu LDL-receptorů na hepatocytech, zvýšenému vychytávání LDL játry a tím k poklesu krevního cholesterolu v oběhu.

Dalším účinkem statinů je inhibice proliferace buněk hladkého svalu ve stěně cév, zlepšení funkce endoteliálních buněk, stabilizace aterosklerotického plátu, má také antiagregační a protizánětlivé působení.

Farmakokinetika

Ze střeva se vstřebává asi 30 % podané dávky, statiny jsou vychytávány játry, kde se i metabolizují a poté vylučují žlučí.

Indikace

Hlavní indikací léčby statiny je léčba hypercholesterolémie[1], dále pak dosažení cílových hodnot LDL cholesterolu u rizikových pacientů s normocholesterolémií. Uplatňují se v terapii familiární hypercholesterolémie typu IIa. Při léčbě statiny lze dosáhnout až 40% snížení koncentrace LDL-cholesterolu (v kombinaci s iontoměniči až 60%).

Kontraindikace

Těhotenství, laktace, dětský věk.

Nežádoucí účinky

V současné době se objevuje čím dál větší množství poznatků o nežádoucích účincích statinů. Je pravděpodobné, že četnost výskytu již známých nežádoucích účinků je vyšší než se dosud předpokládalo a že existují i nežádoucí účinky dříve neznámé. Dříve prováděné studie se soustředily především na průkaz snížení kardiovaskulární morbidity a celkové mortality. Nesoustředily se však tolik na zjišťování nežádoucích účinků. Dále je třeba říci, že mnohých v minulosti provedených studiích bylo v prerandomizační fázi vyloučeno až 30 % pacientů pro komorbidity a současně užívané léky!

Podle některých studií dochází při léčbě statiny k významnému snižování koncentrace koenzymu Q10 (cholesterol je prekurzor CoQ10), což může být faktor hrající roli při vzniku některých níže uvedených nežádoucích účinků (myopatie, rhabdomyolýza, neuropatie) – zřejmě vlivem poškození struktury membrán.

  • Vzestup aktivity aminotransferáz (pravidelné kontroly) a kreatinkinázy;
  • myalgie;
  • závažná myopatie kosterních svalů projevující se bolestmi, vysokou aktivitou kreatinkinázy a hyperkalémií; nutné přerušení terapie, jinak možnost přechodu v rhabdomyolýzu s myoglobinúrií a selháním ledvin – tyto stavy se raritně můžou vyskytnout v monoterapii, mnohem vyšší incidence je zaznamenána v kombinaci s inhibitory CYP3A4 (erytromycin, SSRI, azolová antimykotika, fibráty, cyklosporin);
  • polyneuropatie − predilekčně na DKK (až 10 % pacientů?);
  • tendinitidy, šlachové ruptury (t. Achillei, m. quadriceps, m. biceps femoris);
  • poruchy spánku (až 10 %?);
  • katarakta;
  • krvácení do CNS;
  • zvýšené riziko DM.

Některé odborné společnosti doporučují vzhledem k výše uvedeným poznatkům při léčbě statiny substituovat koenzym Q10. Zejména při dlouhotrvající terapii, v případě výskytu NÚ nebo při zvýšeném riziku celulárního poškození.

Zástupci (dle vzrůstající hypolipidemické účinnosti)

  • pravastatin20px tbl.10 a 20 mg,
  • lovastatin20px,
  • fluvastatin20px (ve formě s prodlouženým účinkem),
  • simvastatin20px tbl. 10–40 mg,
  • atorvastatin20px tbl. 10, 20 a 40 mg,
  • rosuvastatin20px tbl. 10, 20 a 40 mg.[1]

Fibráty


Fibráty jsou deriváty kyseliny fibrové. Zvyšují aktivitu lipoproteinové lipázy a blokují lipolýzu intracelulárně. Výsledkem je redukce kolujících VLDL (TAG). Lehce stoupá i množství HDL (pokles TAG uvolní kapacitu HDL pro vazbu esteru cholesterolu). Užívají se pro léčbu hypertriglyceridémie.

Nežádoucí účinky

Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří například nauzea, zvracení a kožní vyrážky. Vzácně se může objevit i myopatie (až rhabdomyolýza) a arytmie. Riziko se zvyšuje při současném podání [[Statiny|inhibitorů HMG-CoA reduktázy].

Zástupci

Blokátory přenašeče sterolů


Ezetimib20px je inhibitor vstřebávání sterolů. Používá se k léčbě hypercholesterolemie, a to obvykle v kombinaci se statiny, pokud léčba samotným statinem není dostatečně účinná.

Mechanismus účinku

Ezetimib patří do nové skupiny hypolipidemik. Blokuje přenašeč sterolů, protein Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), který je nezbytný pro absorpci cholesterolu a fytosterolů ve střevě.

Indikace

Ezetimib se podává společně se statinem:

  • při primární hypercholesterolemii (nefamiliární nebo heterozygotní familiární) jako doplněk diety, pokud není dostatečná samotná léčba statinem;
  • při homozygotní familiární hypercholesterolemii;

V monoterapii se používá:

  • při primární hypercholesterolemii (nefamiliární nebo heterozygotní familiární) jako doplněk diety, pokud je léčba statinem kontraindikována nebo není tolerována;
  • při homozygotní familiární sitosterolemii jako doplněk diety.

Iontoměniče

Jsou nerozpustné makromolekulární pryskyřice, které ve střevním luminu vážou žlučové kyseliny (metabolity cholesterolu) a brání jejich zpětnému vstřebávání.

Za normálních okolností se asi 95 % vyloučených žlučových kyselin dostává zpátky do jater (enterohepatální cirkulace).

Snížený návrat po podání iontoměničů vede ke zvýšené syntéze žlučových kyselin z cholesterolu. Což se projeví zvýšeným vychytáváním LDL játry a mobilizací cholesterolu z tkání.

Nežádoucí účinky

  • Zácpa, nadýmání (vhodné je proto doplnit stravu o jídla bohatá na vlákniny),
  • vzácně malabsorpce vitaminu K,
  • suchá olupující se kůže,
  • může být porušeno vstřebávání některých léků (kardiotonika, tiazidová diuretika, warfarin, některá NSA – je vhodné podávat tato farmaka minimálně hodinu před aplikací iontoměniče).

Zástupci

  • Cholestyramin.
  • Colestipol.

Kys. nikotinová

Kyselina nikotinová (niacin, vitamín B3) a její deriváty se využívají k léčbě hyperlipidémií. Inhibuje sekreci VLDL z jater a zvyšuje aktivitu periferní lipoproteinové lipázy. Následně dojde ke snížení cirkulujících VLDL (tedy TAG) a následně i LDL (cholesterol). V tukové tkáni naopak snižuje uvolňování MK ze zásob inhibicí intracelulární lipázy, což dále sníží přívod TAG do jater i syntézu VLDL.

Nežádoucí účinky
  • neškodná vazodilatace (zprostředkovaná uvolněním prostaglandinů) v kožním řečišti spojená se subjektivními pocity horka – lze zvládnout podáním acylpyrinu,
  • u 1/5 léčených hyperurikemie,
  • kožní vyrážky.


Odkazy

Související články

Reference

  1. a b HRADEC, Jaromír, Jan BULTAS a Michael ŽELÍZKO. Stabilní angina pectoris: Doporučený diagnostický a léčebný postup České kardiologické společnosti. Cor et Vasa. 2010, roč. -, vol. 52, no. 9, s. 543-560, ISSN 1803-7712. 

Zdroj