Hypolipidemika

Z WikiSkript

Hypolipidemika jsou farmaka používaná k léčbě hyperlipoproteinémií.

Lipoproteiny

Lipidy jsou v krvi transportovány prostřednictvím makromolekulárních komplexů – lipoproteinů (pouze mastné kyseliny s krátkým řetězcem jsou schopny vazby na albumin). Podle hustoty lze rozlišit několik druhů – chylomikrony, VLDL, LDL, HDL a IDL. Mají podobnou strukturu uspořádání – jádro je tvořeno hydrofóbními látkami tj. estery cholesterolu a triacylglyceroly (TAG), které jsou obaleny vrstvou neesterifikovaného cholesterolu, fosfolipidy a nosným proteinem (apoproteinem). Mezi sebou se liší množstvím a vzájemným poměrem TAG a cholesterolu a typem apoproteinu.

Chylomikrony

Jsou syntetizovány ve střevě. Jejich hlavní funkcí je transport TAG přijatých potravou. Cestou ductus thoracikus obcházejí játra a dostávají se přímo do systémové cirkulace. Jak postupují cirkulací jsou z nich ve tkáních za účasti lipoproteinové lipázy, uvolňovány TAG. Současně odevzdávají část svých apoproteinů HDL. Zbytky chilomikronů jsou vychytávány do jater.

VLDL (very low density lipoproteins)

Primárně syntetizovány v játrech transportují TAG do periferních tkání, kde jsou tyto prostřednictvím lipoproteinové lipázy uvolňovány (identický mechanizmus jako u chilomiker). Vzniklé volné masné kyseliny jsou buď ukládány v tukové tkáni, nebo metabolicky využity (myokard, kosterní svaly).

LDL (low density lipoproteins)

Vznikají v krevním řečišti z VLDL. Jejich hlavní součástí jsou estery cholesterolu tj. látky významné ve vzniku a rozvoji aterosklerózy. LDL jsou vychytávány ve tkáních (z fyziologického i patofyziologického hlediska jsou nejdůležitější játra – zde jsou metabolizovány a endotelie kde dochází k ukládání a rozvoji aterogeneze) v závislosti na přítomnosti specifického LDL receptoru. V játrech jsou estery hydrolyzovány na volný cholesterol, který je použit k syntéze membránových komponent nebo žlučových kyselin. Kromě tohoto zevního přívodu je v játrech cholesterol rovněž syntetizován de novo. V tomto procesu je důležitá HMG-CoA reduktáza (její aktivitu lze terapeuticky ovlivnit).

HDL (high density lipoproteins)

Vážou cholesterol, který je získáván extrakcí z periferních tkání. To vysvětluje příznivý vliv těchto částic na zpomalení aterogeneze.

Informace.svg Podrobnější informace naleznete na stránce Lipoproteiny.

Dyslipoproteinémie a jejich klasifikace

Jsou patofyziologické jednotky charakterizované změněným spektrem lipidů v systémové cirkulaci. Detekují se ze vzorku séra odebraného po 10-ti hodinovém hladovění. Z hlediska aterogeneze je důležité zejména posouzení hladin cholesterolu, LDL, HDL a vzájemného poměru LDL/HDL tzv. aterogenní index. Hladiny TAG by neměly přesáhnout 5–15 mg/l.

Při rozhodování o léčbě je výhodné rozlišovat zda se jedná o
  1. primární hypertriglyceridemii;
    • z diety nutno vyloučit alkohol, TAG, uhlohydráty, estrogeny; redukce hmotnosti, zvýšit přívod omega-3 nenasycených mastných kyselin;
    • medikamentózně: fibráty, kyselina nikotínová;
  2. primární hypercholesterolémii;
    • omezení přívodu cholesterolů, strava bohatá na vlákniny, komplexní cukry a nenasycené MK, redukce hmotnosti;
    • medikamentózně: inhibitory PSCK9, inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny), iontoměniče, kyselina nikotínová;
  3. nedostatek HDL;
    • často k němu dochází v přítomnosti vysokých hladin TAG, proto je nutno především normalizovat jejich množství; podání kyseliny nikotínové přímo zvyšuje hladiny HDL;
  4. sekundární hyperlipoproteinémii;
    • léčba příčiny + symptomaticky podle nálezu v krvi.
Informace.svg Podrobnější informace naleznete na stránce Dyslipoproteinémie.

Klasifikace hypolipidemik

  1. Inhibitory PCSK9,
  2. Statiny,
  3. Fibráty,
  4. Blokátory přenašeče sterolů,
  5. Iontoměniče,
  6. Kyselina nikotinová.

Statiny

[ upravit vložený článek OpenMoji-black 270F.svg]


Chemický vzorec lovastatinu

Statiny jsou kompetitivní inhibitory HMG-CoA reduktázy. HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A) reduktáza je enzym katalyzující hlavní krok v syntéze cholesterolu a to přeměnu HMG-CoA na kyselinu mevalonovou. HMG-CoA je při této blokádě posléze konvertován na koenzym A.

Inhibicí HMG-CoA-reduktázy je omezena intrahepatální syntéza cholesterolu, což vede ke zvýšení počtu LDL-receptorů na hepatocytech, zvýšenému vychytávání LDL játry a tím k poklesu krevního cholesterolu v oběhu. Hladina LDL cholesterolu tím klesá o 20 až 50 %, může dojít i k mírnému nárůstu hladin HDL.

Dalším účinkem statinů je inhibice proliferace buněk hladkého svalu ve stěně cév, zlepšení funkce endoteliálních buněk, stabilizace aterosklerotického plátu, má také antiagregační a protizánětlivé působení.

Farmakokinetika

Ze střeva se vstřebává asi 30 % podané dávky, statiny jsou vychytávány játry, kde se i metabolizují a poté vylučují žlučí.

Statiny mají jak lipofilní (simvastatin, atorvastatin), tak hydrofilní zástupce (rosuvastatin). Některé jsou navíc substráty glykoproteinu P a CYP3A4, což s sebou přináší riziko lékových interakcí. Především to platí u lipofilních zástupců, které musí být v průběhu eliminace převedeny na hydrofilní sloučeniny.

Efekt statinů je dán koncentrací v místě účinku (hepatocytech). Jejich přenos do hepatocytů facilituje pumpa OATP1B1 (organic anion transporting polypeptid), která je polymorfní (afunkční až u 15 % populace), což pro pacienty představuje vyšší riziko nežádoucích účinků a nižší terapeutický efekt.

Více nežádoucích účinků, a navíc menší terapeutický efekt z důvodu nízké biologické dostupnosti a krátkého poločasu má např. simvastatin. Rosuvastatin naproti tomu patří mezi nejúčinnější statiny (hydrofilní, větší dostupnost, méně nežádoucích účinků, z 90 % se váže na plazmatické bílkoviny).

Indikace

Hlavní indikací léčby statiny je léčba hypercholesterolémie[1], dále pak dosažení cílových hodnot LDL cholesterolu u rizikových pacientů s normocholesterolémií. Uplatňují se v terapii familiární hypercholesterolémie typu IIa. Při léčbě statiny lze dosáhnout až 40% snížení koncentrace LDL-cholesterolu (v kombinaci s iontoměniči až 60%). U pacientů po akutním koronárním syndromu je dle současných doporučení snaha snížit hladiny LDL alespoň o 50 % vstupních hodnot. U vysoce rizikových pacientů dokonce pod hodnoty 1,4 mmol/l.

Kontraindikace

Těhotenství, laktace, dětský věk, myopatie, alergie.

Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky se při léčbě statiny vyskytují až u 3 % pacientů. Některé z nich je možné řešit pouhým snížením dávky nebo změnou předepisovaného přípravku. Je ovšem nutné pacienty řádně edukovat a myslet na vzácné, ovšem potenciálně velmi závažné komplikace v podobě rhamdomyolýzy a následného selhání ledvin. V riziku jsou především pacienti s významnými lékovými interakcemi, které na úrovni CYP enzymů (verapamil, citrusové šťávy, některá ATB, antifungika), glykoproteinu P či OATP1B1 zvyšují expozici především lipofilních statinů.

Z hlediska farmakokinetiky a celkového bezpečnostního profilu vykazuje zajímavé vlastnosti pitavastatin, který má dle řady zdrojů především neutrální až příznivý vliv na glukózový metabolismus, velmi vysokou hepatoselektivitu (statisticky nízký výskyt svalových aj. problémů) a ze statinů patří mezi účinné látky s nejnižším rizikem lékových či potravinových (grep, …) interakcí. Ve srovnání s jinými potentními statiny v čele s rosuvastatinem a atorvastatinem tedy může být výhodný z hlediska poměru rizik a přínosu. Efekt na normalizaci dyslipidemie lze posílit, jako u jiných statinů, přidáním obecně šetrného ezetimibu již k nízké dávce statinu (např. při snaze o eliminace rizik spojených s typicky dávkově závislými nežádoucími účinky statinů či při nedostatečné optimalizaci sledovaných hodnot lipidogramu i při dosažení maximální terapeutické dávky 4 mg pitavastatinu).[2]

Podle některých studií dochází při léčbě statiny ke snižování koncentrace koenzymu Q10 (cholesterol je prekurzor CoQ10), ale i k inhibici syntézy dalších produktů mevalonátové dráhy jako dolicholy a izopreinoidy. To může být faktor hrající roli při vzniku některých níže uvedených nežádoucích účinků (myopatie, rhabdomyolýza, neuropatie) – zřejmě vlivem poškození struktury membrán. Dosud je to předmětem zkoumání.

  • Vzestup aktivity aminotransferáz (pravidelné kontroly) a kreatinkinázy;
  • myalgie (není většinou důvodem k přerušení terapie, postačuje snížení dávky nebo změna statinu);
  • myopatie kosterních svalů projevující se bolestmi, vysokou aktivitou kreatinkinázy a hyperkalémií; nutné přerušení terapie, jinak možnost přechodu v rhabdomyolýzu s myoglobinúrií a selháním ledvin – tyto stavy se raritně můžou vyskytnout v monoterapii, mnohem vyšší incidence je zaznamenána v kombinaci s inhibitory CYP3A4 (erytromycin, SSRI, azolová antimykotika, fibráty, cyklosporin), celková incidence je maximálně 10 případů na milion pacientů užívajích statiny;
  • polyneuropatie − predilekčně na DKK ;
  • tendinitidy, šlachové ruptury (t. Achillei, m. quadriceps, m. biceps femoris);
  • poruchy spánku;
  • katarakta;
  • krvácení do CNS;
  • zvýšené riziko DM.

Některé odborné společnosti doporučují vzhledem k výše uvedeným poznatkům při léčbě statiny substituovat koenzym Q10. Zejména při dlouhotrvající terapii, v případě výskytu NÚ nebo při zvýšeném riziku celulárního poškození.

Zástupci (dle vzrůstající hypolipidemické účinnosti)

  • pravastatinMediately: pravastatin tbl.10 a 20 mg,
  • lovastatinMediately: lovastatin,
  • fluvastatinMediately: fluvastatin (ve formě s prodlouženým účinkem),
  • simvastatinMediately: simvastatin tbl. 10–40 mg,
  • pitavastatinMediately: pitavastatin tbl. 1, 2 a 4 mg,[2]
  • atorvastatinMediately: atorvastatin tbl. 10, 20 a 40 mg,
  • rosuvastatinMediately: rosuvastatin tbl. 5, 10, 20 a 40 mg.[1]
Lovastatin je přírodná látka obsažena v hlívě ústřičné (Pleurotus ostreatus).

Fibráty

[ upravit vložený článek OpenMoji-black 270F.svg]

Fibráty jsou deriváty kyseliny fibrové. Zvyšují aktivitu lipoproteinové lipázy a blokují lipolýzu intracelulárně. Výsledkem je redukce kolujících VLDL (TAG). Lehce stoupá i množství HDL (pokles TAG uvolní kapacitu HDL pro vazbu esteru cholesterolu). Užívají se pro léčbu hypertriglyceridémie.

Mechanismus účinku

Účinně snižují TAG, ale nemají přesvědčivý doklad o snížení aterotrombotických příhod a mortality. Jde o nehomogenní lékovou skupinu, kdy jednotliví zástupci odlišnými způsoby ovlivňují aktivitu PPAR-α, β, δ. Studie s jedním zástupcem nelze aplikovat na fibrát jiný.

Obecně fibráty aktivují fylogeneticky starou odpověď organismu na hladovění aktivací peroxizmálních PPAR-α receptorů. Tím docílí transkripce a exprese mnoha genů zasahujících do metabolismu lipidů a glycidů (ovlivňují i metabolismus xenobiotik)→ lipolýza, pokles TAG, zvýšení koncentrace HDL.

Indikace

Hypertriglyceridémie, ideálně u diabetiků. Dále smíšená hyperlipidémie, kdy je léčba statiny kontraindikována nebo nedostatečná. Indikovány taktéž u nemocných s velmi vysokými TAG a rizikem pankreatitidy.

Nežádoucí účinky

Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří například nauzea, zvracení a kožní vyrážky. Udává se i riziko cholelitiázy u fibrátů kromě fenofibrátu. Při renálním selhání a kombinaci se statiny popisují studie vyšší riziko myalgií a myopatií (až rhabdomyolýzy) z důvodu zpomalení eliminace statinů. Z lékových interakcí je taktéž významné zvýšení účinku warfarinu a snížení účinku klopidogrelu.

Zástupci

  • fenofibrátMediately: fenofibrat– aktivuje i PPAR-γ, koncentraci HDL prakticky neovlivňuje, nejlépe popsaný efekt u diabetiků (ovše|m nesnižuje mortalitu)
  • klofibrátMediately: clofibrat,
  • bezafibrátMediately: bezafibrat,
  • gemfibrozilMediately: gemfibrozil,
  • ciprofibrátMediately: ciprofibrat.
  • pemafibrátMediately: ciprofibrat – nový, selektivní PPARα modulátor, ve studiích ve srovnání s fenofibrátem vyšší účinnost a nižší incidence jaterních a ledvinných nežádoucích účinků.

Blokátory přenašeče sterolů

[ upravit vložený článek OpenMoji-black 270F.svg]



EzetimibMediately: Ezetimib je inhibitor vstřebávání sterolů. Používá se k léčbě hypercholesterolémie, a to obvykle v kombinaci se statiny, pokud léčba samotným statinem není dostatečně účinná.

Mechanismus účinku

Ezetimib patří do skupiny hypolipidemik. Blokuje přenašeč sterolů, protein Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) v kartáčovém lemu enterocytů (a epitelu žlučových cest), který je nezbytný pro absorpci cholesterolu a fytosterolů ve střevě (i v rámci enterohepatálního oběhu cholesterolu).

Farmakokinetika

Po podání se rychle vstřebá a glukuroniduje na aktivní metabolit. Má výraznou enterohepatální cirkulaci a biologický poločas 22 hodin. Z více než 90 % se váže na plazmatické bílkoviny.

Indikace

Ezetimib se podává společně se statinem:

  • při primární hypercholesterolemii (nefamiliární nebo heterozygotní familiární) jako doplněk diety, pokud není dostatečná samotná léčba statinem;
  • při homozygotní familiární hypercholesterolemii;

V monoterapii se používá:

  • při primární hypercholesterolemii (nefamiliární nebo heterozygotní familiární) jako doplněk diety, pokud je léčba statinem kontraindikována nebo není tolerována;
  • při homozygotní familiární sitosterolemii jako doplněk diety.

Nežádoucí účinky

Prakticky nejsou. Pokud se již vyskytnou, jde většinou pouze o bolesti hlavy a GIT obtíže. V kombinaci s fibráty je vyšší riziko cholelitiázy

Iontoměniče

[ upravit vložený článek OpenMoji-black 270F.svg]

Jsou nerozpustné makromolekulární pryskyřice, které ve střevním luminu vážou žlučové kyseliny (metabolity cholesterolu) a brání jejich zpětnému vstřebávání.

Za normálních okolností se asi 95 % vyloučených žlučových kyselin dostává zpátky do jater (enterohepatální cirkulace).

Snížený návrat po podání iontoměničů vede ke zvýšené syntéze žlučových kyselin z cholesterolu. Což se projeví zvýšeným vychytáváním LDL játry a mobilizací cholesterolu z tkání.

Nežádoucí účinky

  • Zácpa, nadýmání (vhodné je proto doplnit stravu o jídla bohatá na vlákniny),
  • vzácně malabsorpce vitaminu K,
  • suchá olupující se kůže,
  • může být porušeno vstřebávání některých léků (kardiotonika, tiazidová diuretika, warfarin, některá NSA – je vhodné podávat tato farmaka minimálně hodinu před aplikací iontoměniče).

Zástupci

  • Cholestyramin.
  • Colestipol.

Inhibitory PCSK9

[ upravit vložený článek OpenMoji-black 270F.svg]
Struktura proteinu PCSK9.

Inhibitory PCSK9 jsou moderními hypolipidemiky. Fungují na principu monoklonálních protilátek a siRNA. Vyjma alergických reakcí nemá tato léčba prakticky žádné nežádoucí účinky.

Využití inhibice PCKS9 k terapii hyperlipidémie vyšlo z úvahy, že osoby s loss of function genetickou variantou proteinu PCSK9 měly nižší incidenci aterotrombózy. Obecně se rodina PCSK proteinů uplatňuje v metabolismu lipidů, sacharidů, ukládání triacylglycerolů do tukové tkáně, kontrole krevního tlaku a také na vývoji CNS.

Mechanismus účinku

Schéma fungování PCSK9 inhibitoru inklisiranu.

Inhibicí PCSK9 (proprotein konvertázy subtilisin/kexin 9) monoklonálními protilátkami nebo siRNA (ty tlumí syntézu konvertázy na řadu měsíců) docílíme zvýšení nabídky receptorů LDL. To vede ke zvýšení degradace LDL v játrech a také ke snížení nabídky apoB100. Ve výsledku tedy dochází k poklesu LDL-C (až o 60 %) a kromě toho i mírnému poklesu triacylglycerolů a vzestupu HDL. Výhodné je, že inhibitory PCSK9 nevedou ke snížení intracelulárního zásobování tkání cholesterolem a také, že zvyšují clearance velmi aterogenního Lp(a).

Farmakokinetika

Léčivo se aplikuje podkožně. Nástup účinku je rychlý a doba působení je dlouhá (biologický poločas až 20 dní).

Indikace

Indikovány jsou v případě primární hypercholesterolémie a smíšené dyslipidémie (efekt aditivní k dalším hypolipidemikům).

Jsou podávány v kombinaci se statinem, resp. ezetimibem, u pacientů, u kterých není dosaženo cílových LDL-C ani při maximálních tolerovaných dávkách statinu, ezetimibu či statin netolerují. Nevýhodou jsou vysoké finanční náklady, proto jsou vyhrazeny pouze pro pacienty s velmi vysokým aterotrombotickým rizikem. Dominantně mluvíme tedy o pacientech s familiární hypercholesterolémií či s extrémními hodnotami LDL.

Zástupci

Alirocumab, evolocumab (obě monoklonální protilátky), inklisiran (siRNA).


WikiVideo.svg https://www.youtube.com/watch?v=LkGUeBwYfLU

Kys. nikotinová

Kyselina nikotinová (niacin, vitamín B3) a její deriváty se využívají k léčbě hyperlipidémií. Inhibuje sekreci VLDL z jater a zvyšuje aktivitu periferní lipoproteinové lipázy. Následně dojde ke snížení cirkulujících VLDL (tedy TAG) a následně i LDL (cholesterol). V tukové tkáni naopak snižuje uvolňování MK ze zásob inhibicí intracelulární lipázy, což dále sníží přívod TAG do jater i syntézu VLDL.

Nežádoucí účinky
  • neškodná vazodilatace (zprostředkovaná uvolněním prostaglandinů) v kožním řečišti spojená se subjektivními pocity horka – lze zvládnout podáním acylpyrinu,
  • u 1/5 léčených hyperurikemie,
  • kožní vyrážky.


Odkazy

Související články

Reference

  1. ↑ a b HRADEC, Jaromír, Jan BULTAS a Michael ŽELÍZKO. Stabilní angina pectoris: Doporučený diagnostický a léčebný postup České kardiologické společnosti. Cor et Vasa. 2010, roč. -, vol. 52, no. 9, s. 543-560, ISSN 1803-7712. 
  2. ↑ a b BANACH, M., S. SURMA a A. KAPŁON-CIEŚLICKA. Position paper of the Polish Expert Group on the use of pitavastatin in the treatment of lipid disorders in Poland endorsed by the Polish Lipid Association. Archives of Medical Science [online]. 2024, roč. 20, no. 1, s. 28–42, dostupné také z <https://doi.org/10.5114/aoms/175879>. ISSN 1896-9151. DOI: 10.5114/aoms/175879.

Zdroj

Citováno z „https://www.wikiskripta.eu/index.php?title=Hypolipidemika&oldid=511284“