Portál:Otázky z patologie (1. LF UK, VL)/80. Otázka
 | 80. Otázka | |||
| Akutní a chronické leukémie | ||||
| Otázky z patologie (1. LF UK, VL) | ||||
| ⏪️ ⏩️ | ||||
Akutní myeloidní leukemie
Akutní myeloidní leukemie (AML) je maligní klonální onemocnění hematopoézy, charakterizované proliferací a akumulací nezralých myeloidních prekurzorů (blastů) v kostní dřeni a většinou i v periferní krvi. Důsledkem toho dochází k selhání krvetvorby – neutropenii, anémii a trombocytopenii. Je nejčastější akutní leukemií dospělých, u kterých incidence činí 15/100 000 obyvatel ročně. U dětí je vzácnější, incidence je asi 2–3/100 000 ročně. Medián věku v době stanovení diagnózy AML je 65 let.
Klasifikace
Klasifikace podle WHO (2016) je založena na multiparametrickém přístupu, který integruje klinické, morfologické, imunofenotypové, cytogenetické a molekulárně genetické znaky:
- AML s rekurentními genetickými abnormalitami [1]
- AML s myelodysplastickými změnami
- AML v důsledku předchozí terapie
- AML nezařazená jinde (NOS) - FAB klasifikace
- AML s minimální diferenciací
- AML bez maturace
- AML s maturací
- akutní myelomonocytární leukemie
- akutní monoblastická a monocytární leukemie
- čistá erytroidní leukemie
- akutní megakaryoblastická leukemie
- akutní bazofilní leukemie
- akutní panmyelóza s myelofibrózou
- Myeloidní sarkom
- Myeloidní proliferace u Downova syndromu
Příčiny
AML vzniká maligní transformací kmenové hematopoetické buňky, která se diferencuje v myeloidní nebo myelomonocytární blasty, vzácně v erytroidní nebo megakaryocytární blasty. Etiologie je multifaktoriální, mezi induktory patří ionizující záření a kancerogenní chemikálie (včetně cytostatik) – benzen, herbicidy, pesticidy, alkylační cytostatika, inhibitory topoizomerázy II. Zvýšený výskyt je u Fanconiho anémie, Kostmannova syndromu, Wiskottova-Aldrichova syndromu, Downova syndromu a Klinefelterova syndromu. Zásadní význam mají získané chromozomové přestavby a mutace, taktéž se ukazuje význam změn v epigenetické regulaci.
Projevy
Onemocnění má prudký nástup a stav se rychle zhoršuje. Klinické příznaky jsou způsobeny kombinací anémie, neutropenie a trombocytopenie:
- malátnost, únava a pocit vyčerpání, bledost sliznic a kůže, u starších pacientů mohou být v krajních případech ischemické bolesti na hrudi nebo ischemický iktus,
- infekce, často s agresivním průběhem,
- subfebrilie až febrilie bez prokazatelné infekce,
- petechie, ekchymózy, krvácení z nosu a dásní,
- někdy hyperplazie dásní,
- vzácně kožní infiltráty nebo infiltrace měkkých tkání,
- projevy leukostázy při hyperleukocytóze - dušnost, poruchy zraku, rozličné neurologické příznaky.
Syndrom leukostázy
Hyperleukocytóza je hodnota leukocytů vyšší než 100 000/μl a je asociována s vyšší morbiditou a mortalitou. U pacientů s AML se můžou příznaky leukostázy projevit již při hodnotě 50 000/μl. Vysoký počet leukocytů vede ke zvýšení viskozity krve, obstrukci kapilár a následné hypoxii nebo krvácení při jejich ruptuře. To se projeví rozličnými neurologickými příznaky, poruchou zraku při hemoragii do sítnice, dušností, ischemií jiných orgánu nebo priapismem. U pacientů s hyperleukocytózou a projevy leukostázy provádíme leukaferézu a cytoredukci (hydroxyurea) s cílem předejít nebo zmírnit tyto příznaky a komplikace. V úvodu je nutná dostatečná hydratace. Jedná se o velmi akutní stav s nutností neprodleného řešení.
Syndrom tumorlýzy
Rozpad velkého množství buněk vedoucí k renální insuficienci, hyperkalémii, hyperfosfatémii a hyperurikémii. Nastává při zahájení léčby, nebo i spontánně. Léčbou je dostatečná i.v. hydratace, alopurinol, rasburikáza, případně přístrojová náhrada renálních funkcí (hemodialýza).
Diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC)
Jedná se o život ohrožující stav, který je charakterizován rozsáhlou aktivací koagulační kaskády, která vede k vzniku mnohočetných trombů. Dochází k ischemií orgánů a následně zvýšené krvácivosti (konzumpční koagulopatie). Nejvýraznější bývá u akutní promyelocytární leukemie a u akutní monocytární leukemie. Podává se heparin a koagulační faktory.
Diagnostika
V krevním obraze anémie, trombocytopenie, počet leukocytů může být zvýšený, snížený, nebo i v normě. Diagnóza je stanovena na základě nálezu 20 % myeloidních blastů v nátěru aspirátu kostní dřeně (myelogramu) ze sternální punkce. Většinou jsou blasty detekovatelné i v periferní krvi. Typický hiatus leucaemicus (absence mezistupňů vývoje granulocytů - promyelocytů, myelocytů a metamyelocytů). Častá je přítomnost Auerových tyčí (azurofilní protáhlé inkluze), především u akutní promyelocytární leukemie, kde jsou velké atypické promyelocyty se snopci Auerových tyčí – tzv. faggot cells. Myeloidní původ blastů je určen průtokovou cytometrií aspirátu kostní dřeně či periferní krve, nebo u ložiskových infiltrátů pomocí imunohistochemie. Cytogenetická a molekulárně genetická vyšetření jsou nutná pro určení prognózy.
V laboratorním vyšetření může být dále elevace laktátdehydrogenázy (LD) a C-reaktivního proteinu (CRP), koagulopatie s prodloužením PT a aPTT a zvýšená hladina D-dimerů.
AML se dělí do prognostických skupin dle cytogenetického a molekulárně biologického nálezu podle ELN (2017):
- Příznivá
- Střední
- Nepříznivá
Minimální zbytková nemoc
Minimal residual disease (MRD) je název pro minimální množství leukemických buněk, které zůstaly v těle po terapii. Je jednou z hlavních příčin relapsů a důležitý prognostický faktor. K detekci se využívá qRT-PCR kvantifikace transkriptů rekurentních fúzních genů. Pokud u pacienta fúzní gen není, používá se flowcytometrie.
Léčba
Léčba AML je založená na intenzivní indukční chemoterapii s následnou postremisní chemoterapii, nebo alogenní transplantaci krvetvorných buněk. Transplantace má však významnou peritransplantační mortalitu (20–30%). Pacienti do 65 let jsou obvykle léčeni s kurativním záměrem, u starších je vhodné zvážit komorbidity, schopnost tolerovat intenzivní chemoterapii a prognostické faktory.
Intenzivní léčba (pacienti do 65 let bez komorbidit)
- Indukční léčba – kombinace 3 dnů daunorubicinu a 7 dní cytarabinu (režim “3+7”).
U pacientů s CD33 pozitivní AML v příznivé nebo střední rizikové skupině se přidává gemtuzumab ozogamicin (anti-CD33 monoklonální protilátka konjugovaná s cytotoxickým kalicheamicinem).
U pacientů s mutacemi FLT3 se přidává midostaurin (inhibitor FLT3).
V případě nedosažení kompletní remise se podává 2. cyklus. Pacienti, kteří nedosáhnou remise ani po 2. cyklu, mají obvykle špatnou prognózu. Za kompletní remisi považujeme stav, kdy je počet blastů v kostní dřeni pod 5 % a počet neutrofilů nad 1x10^9/l a není nutno podávat krevní transfuze.
- Postremisní léčba - odvíjí se od prognostické skupiny podle cytogenetického a molekulárně biologického rizika:
- Příznivá – 2–3 cykly konsolidační chemoterapie. V případě relapsu či přetrvávající minimální zbytkové nemoci alogenní transplantace krvetvorných kmenových buněk.
- Střední – alogenní transplantace krvetvorných kmenových buněk nebo konsolidační chemoterapie, může být nutné podat 1–2 cykly konsolidační chemoterapie během vyhledávání dárce.
- Nepříznivá – alogenní transplantace krvetvorných kmenových buněk, případně 1–2 cykly konsolidační chemoterapie během vyhledávání dárce.
Paliativní a symptomatická léčba (pacienti nad 65 let nebo s komorbiditami)
- nízkodávkový cytarabin
- 5-azacytidin
- decitabin
- venetoclax
- glasdegib
- symptomatická terapie u pacientů v celkově špatném stavu
Podpůrná léčba obsahuje profylaxi antibiotiky a antimykotiky (imunodeficit), substituce erytrocytů a trombocytů, hormonální zástava menstruace a ovariální protekce (riziko závažného krvácení a sterility po chemoterapii).
Léčba relapsu nebo refrakterního onemocnění
Záchranné chemoterapeutické režimy (FLAG, FLAG-IDA nebo MEC), gilteritinib a quizartinib u mutací FLT3, ivosiednib u mutací IDH1, enasidenib u mutací IDH2, nové léky v klinických studiích. Vždy je nutno provést alogenní transplantaci krvetvorných kmenových buněk, jinak je pravděpodobnost udržení remise nízká.
Diferenciální diagnostika
Shodné nebo podobné příznaky mohou mít:
- akutní lymfoblastická leukemie
- myelodysplatický syndrom (počet blastů do 20%)
- aplastická anemie
- jiné leukemie a lymfomy
- primární myelofibróza
- infiltrace kostní dřeně buňkami karcinomů
- lékově podmíněné poškození kostní dřeně
- infekční mononukleóza
Prognóza
Prognóza je variabilní a závislá od cytogeneticko-molekulárních změn a klinických faktorů (věk, odpověď na chemoterapii, vstupní stav). Nemocní do 60 let dosahují kompletní remise v 60–80 % a celkové 5leté přežití se pohybuje kolem 50 %. U starších pacientů bývá kompletní remise v 50 %, celkové 5leté přežití jenom 20 %. Po použití alogenní transplantace je 3leté přežití vyšší než 50 %. Na symptomatické léčbě se pacienti dožívají pouze několika týdnů až měsíců.
Chronická myeloidní leukémie
| Chronická myeloidní leukemie | |
| C92.1 | |
| 9863/3 | |
 Převaha elementů granulopoezy | |
| Lokalizace | kostní dřeň |
|---|---|
| Prevalence v ČR | zvyšující se kvůli cílené terapii |
| Incidence v ČR | 1,2/100 000 |
| Maximum výskytu | 60-65 |
| Klíčová mutace | (9;22)(q3.4;q1.1) Philadelphský chromozom |
| Terapeutické modality | chemoterapie, biologická léčba |
Chronická myeloidní leukemie (CML) je maligní klonální onemocnění hematopoézy, charakterizováno přítomností specifické získané genetické abnormality – Philadelphského chromozomu (Ph-chromozomu), který vzniká translokací t(9;22). Tato translokace způsobí nekontrolované množení krvetvorných buněk myeloidní linie, především se projeví leukocytóza. Představuje asi 15-20 % nově zjištěných leukemií, incidence v ČR je 1,2/100 000 obyvatel ročně. Medián diagnózy se pohybuje kolem 60–65 let, u dětí je výskyt vzácný.
Příčiny
CML je způsobena reciprokou translokací částí dlouhých ramének mezi chromozomy 9 a 22. Na takto vzniklém Philadelphském chromozomu, se nachází fúzní gen BCR-ABL1. Tento gen produkuje patologickou, konstitutivně aktivovanou tyrosinkinázu Bcr-Abl, která je zodpovědná za nekontrolované množení krvetvorných buněk a jejich sníženou odpověď na proapoptotické signály. Samotná příčina vzniku Philadelphského chromozomu není známa.
Projevy
Onemocnění je charakterizováno 3 fázemi: chronickou (CF, 95% diagnóz), akcelerovanou (AF) a blastickou (BF). Intenzita symptomů většinou narůstá s pokročilostí fáze. Samotné symptomy jsou nespecifické:
- únava, zvýšené pocení, hmotnostní úbytek
- subfebrilie až febrilie
- bolesti v levém podžebří, pocit plnosti po jídle
- splenomegalie, případně hepatomegalie
- vzácně krvácení a projevy leukostázy (dušnost, priapizmus)
Syndrom leukostázy
Hyperleukocytóza je hodnota leukocytů vyšší než 100 000/μl. U pacientů s CML se příznaky leukostázy projevují až při hodnotách okolo 400 000/μl. Vysoký počet leukocytů vede ke zvýšení viskozity krve, obstrukci kapilár a následné hypoxii nebo krvácení při jejich ruptuře. To se projeví rozličnými neurologickými příznaky, poruchou zraku při hemoragii do sítnice, dušností, ischemií jiných orgánu nebo priapismem. U pacientů s hyperleukocytózou a projevy leukostázy provádíme leukaferézu a cytoredukci (hydroxyurea) s cílem předejít nebo zmírnit tyto příznaky a komplikace. V úvodu je nutná dostatečná hydratace.
Kolem 50 % pacientů bývá asymptomatických a choroba bývá zjištěna náhodně.
Diagnostika
V krevním obraze typicky leukocytóza s posunem doleva v neutrofilech, střední vývojové formy granulocytů (myelocyty, metamyelocyty) eosinofilie, bazofilie. Často trombocytémie, vzácněji trombocytopenie, polyglobulie či anemie. Při akcelerované a blastické fázi bývají v periforní krvi i myeloidní blasty podobně jako u akutní myeloidní leukemie.
Cytogenetické vyšetření aspirátu kostní dřeně prokáže přítomnost Ph-chromozomu, fluorescenční in situ hybridizace prokáže přítomnost genu BCR-ABL1, RT-PCR potvrdí pozitivitu transkriptu BCR-ABL1.
Chronická fáze:
- nesplňuje kritéria akcelerované ani blastické fáze
Akcelerovaná fáze musí splňovat jedno nebo více z následujících kritérií:
- 10–19 % blastů v krvi nebo dřeni
- ≧20 % bazofilů v krvi
- perzistující trombocytopenie (nezpůsobená léčbou) nebo nereagující trombocytóza
- narůstající počet leukocytů a zvětšující se slezina
- klonální evoluce
Blastická fáze musí splňovat jedno nebo více z následujících kritérií:
- ≧20 % blastů v krvi nebo dřeni
- extremedulární blastická proliferace
Po stanovení diagnózy je vhodné biochemické vyšetření funkce jater, pankreatu a ledvin, lipidového profilu, glykemie, mineralogramu, EKG, echokardiografie a stanovení velikosti sleziny pro výběr vhodného léčiva a výpočet prognostického skóre.
Prognostické skóre (ELTS) pro pacienty v chronické fázi nutno vypočítat před zahájením terapie z věku, velikosti sleziny, množství bazofilů, eozinofilů, blastů a trombocytů v krvi.
European Leukemia Net: The EUTOS long-term survival (ELTS) score
Léčba
Základem léčby CML jsou inhibitory tyrosinkináz (TKI). Cílem je dosáhnout hluboké molekulární odpovědi, definované jako pokles hladiny transkriptu BCR-ABL1 o 4–5 logaritmů vůči standardizované hladině.
Léčbou první linie je jeden buď TKI 1. generace imatinib, nebo některý z TKI 2. generace – nilotinib, dasatinib nebo bosutinib. Výběr konkrétního TKI záleží na rizikovosti CML a komorbiditách pacienta. Přítomnost mutace T315I v ABL kinázové doméně je indikací k použití TKI 3. generace ponatinibu. Každý z dostupných TKI má účinnost na jiné spektrum mutací ABL kinázové domény a jiné nežádoucí účinky. Proto je vždy nutno vybrat nejvhodnější preparát pro konkrétního pacienta a v konkrétní fázi onemocnění.
Léčba druhé linie, v případě rozvoje rezistence na daný TKI nebo progrese onemocnění, spočívá v nasazení jiného vhodného TKI, nejlépe po analýze mutací ABL kinázové domény.
Po selhání druhé linie lze u nízko a středně rizikových pacientů podat třetí TKI, u vysoce rizikových je indikována transplantace krvetvorných kmenových buněk. Pokud není možné provést transplantaci, podává se interferon–alfa.
U pacientů diagnostikovaných v akcelerované a blastické fázi je podán TKI (většinou 2. nebo 3. generace). V případě nedosažení optimální odpovědi, nebo pokud dojde k posunu do AF/BF počas léčby, je indikována transplantace krvetvorných kmenových buněk. AF a BF může být přitom myeloidní (častěji) nebo lymfoidní podle diferenciace blastů. Při rychlém průběhu a vysokém počtu blastů se před provedením transplantace podává některý z intenzivních záchranných chemoterapeutických režimů podobně jako o akutní myeloidní nebo lymfoblastické leukemie (FLAG, FLAG-IDA, HyperCVAD...).
Paliativní cytoredukce hydroxyureou je podávána u pacientů s vyčerpanými veškerými léčebnými možnostmi. Tato situace již dnes nastává zřídka.
Léčebný efekt se monitoruje pomocí krevního obrazu, cytogenetického vyšetření v 3., 6. a 12. měsíci a RT-PCR každé 3 měsíce. U pacientů v dlouhodobé hluboké molekulární remisi bez předchozího selhání léčby lze zvážit postupné vysazení TKI za bedlivé monitorace stavu choroby. Vysazení TKI a jeho podmínky jsou aktuálně předmětem klinických studií a diskuzí odborníků.
Diferenciální diagnostika
Diagnóza CML je vymezena typickým nálezem v krevním obraze a kostní dřeni, přítomností Ph-chromozomu a fúzního genu BCR-ABL1. Podobný klinický obraz mohou mít:
- Ph-negativní myeloproliferativní onemocnění (polycytemia vera, esenciální trombocytopenie, primární myelofibróza, vzácně Ph-negativní atypická CML)
- chronická myelomonocytární leukemie
- akutní leukemie (může být těžké rozlišit de novo CML v lymfoblastické fázi a BCR-ABL1-pozitivní ALL)
- leukemoidní reakce (např. při infekci)
Prognóza
U pacientů s CML zjištěnou v CP se u optimální léčebné odpovědi dlouhodobé přežití téměř neliší od zdravé populace. V AP je 6–8leté přežití mezi 60 a 80 %. V blastické fázi zůstává prognóza nepříznivá, medián přežití se pohybuje mezi 6 a 24 měsíci.
Akutní lymfoblastická leukémie
Epidemiologie
Jedná se o nejčastější nádorové onemocnění u dětí mladších 15 let (25 %) s vrcholem incidence mezi 2.–5. rokem, v 30 % se vyskytuje u dětí starších 10 let a v 5 % u kojenců. Výskyt v dospělosti činí jen 20 % u akutních leukémií. Prognosticky se zásadně liší u dětí a dospělých. U dětí dochází v 95 % k remisi a celkově přežívá 80 %, u dospělých nastává remise v 60–85 % a přežití je menší než 50 %.
Etiologie a patogeneze
Příčinou vzniku akutní lymfoblastické leukémie je genetický zvrat v prekurzoru z B buněk (B prekuzorová akutní lymfoblastická leukémie – BCP-ALL 85 %) nebo z T buněk (T-ALL 15 %). K leukémickému zvratu dochází v kostní dřeni, ze které se díky jejímu dobrému cévnímu zásobení může šířit do všech orgánů a tkání v těle. U leukémií vznikajících v kojeneckém věku a mezi 2.–5. rokem dochází k první mutaci buňky často již během nitroděložního vývoje, druhá genetická změna nastává již postnatálně, nejspíše jako odpověď organismu na bakteriální či virové infekce. Mezi vyvolavatele infekcí řadíme viry HTLV-1 a EBV. Mezi další prokazatelné faktory způsobující ALL patří ionizující záření. K dosud neprokázaným, ale vysoce pravděpodobným, faktorům dále patří některé chemikálie, zejména benzen.
Klinický obraz
| Klinická symptomatologie | |
|---|---|
| Obraz u dětí | Obraz u dospělých |
| prvním příznakem bývají často tonzilitída, bronchitída doprovázené horečkami | anémie, trombocytopenie, neutropenie |
| třetina dětí má stěhovavé bolesti kostí, DK, ramenního kloubu a páteře | v polovině případů lymadenopatie |
| u T-ALL nacházíme nádor mediastina (manifestace jako syndrom HDŽ) | v polovině případů hepatosplenomegalie |
| urátová nefropatie (ucpání ledvinových kanálků uráty při rozpadu leukemických blastů), často však vzniká až po zahájení léčby | v 10 % leukemická infiltrace CNS, manifestace nitrolební hypertenze (bolest hlavy, nauzea, zvracení, edém papily ) nebo paréza n. facialis, infiltrace varlat (tuhé nebolestivé zvětšení jednoho nebo obou varlat) |
Diagnostika
V krevním obrazu nacházíme normocytární anémii, neutropenii, trombocytopenii.
Mikroskopické a aspirační vyšetření kostní dřeně – nacházíme 80–90 % lymfoblastů.
Průtokovou cytometrií detekujeme přítomnost povrchových molekul a cytoplazmatických antigenů na leukemických buňkách ( určíme klasifikaci dle kritérií EGIL – European group for the Immunological Characterization).
Cytochemicky prokazujeme v lymfoblastech přítomnost myeloperoxidázy.
Molekulárně geneticky – detekce Ph chromosomu (translokace 9,22), fúzní gen TEL-AML1 (translokace 12,21) – 25 % dětí s BCP-ALL, významná hyperploidie nebo hypoploidie.
RTG hrudníku – k průkazu nádoru mediastina.
RTG skeletu – osteoporóza, osteolytická ložiska či osteosklerotická ložiska, projasnění v metafýzách dlouhých kostí, periostóza, kompresivní fraktury obratlů.
Pro diagnózu je nutná přítomnost více než 25 % blastů v kostní dřeni.
Diferencionální diagnostika
- Aplastická anémie,
- infekční mononukleóza (hepatosplenomegalie, atypický obraz bílých krvinek),
- juvenilní revmatoidní artritída (bolesti kostí),
- akutní myeloidní leukémie,
- myelodysplastický syndrom,
- nonhodgkinský lymfom.
Terapie
Akutní lymfoblastická leukémie je vysoce chemosenzitivní nemoc u dětí. V důsledku špatných výsledků léčby u dospělých dochází k léčebnému přístupu po vzoru dětských protokolů. Délka chemoterapie trvá obvykle 2 roky. Hlavním cílem chemoterapie je, aby došlo k vymizení blastů z kostní dřeně a mimodřeňových prostor. Během chemoterapie rozlišujeme fázi indukční (asi měsíc trvající, která vede k remisi), fázi konzolidační (udržovací – trvající několik měsíců) a fázi pozdní indukce (obdoba reindukce). Mezi cytostatika která používáme, řadíme kortikosteroidy (prednison a dexamethason), aspargináza, antracyklinová cytostatika (daunorubicin a doxorubicin), cyklofosfamid, methotrexát a merkaptopurin. Intrathekální podání methotrexátu nám slouží k profylaxi leukémické infiltrace CNS.
| Genetické změny blastů u dětí a odpověď na léčbu | |
|---|---|
| Vysoká odpověď | Nízká odpověď |
| děti ve věku 1–5 let s leukocytózou 20 × 109/l, dobře reagující na iniciální chemoterapii | děti s Ph chromosomem |
| děti s nálezem fúzního genu TEL-AML1 | kojenci s leukémií s MLL přestavbou |
| děti s hyperploidií nad 50 chromosomů | pacienti s hypoploidií pod 45 chromosomů nebo u hyperleukocytózy 100 × 109/l |
U dětí s Ph+ALL se používá kombinace chemoterapie s cílenou léčbou inhibitorů tyrosinkinázy (imatinibem). Po dosažení remise můžeme zvolit u tohoto typu postižení i allogenní transplantaci.
Komplikace chemoterapie
- Syndrom lýzy nádoru (renální selhání),
- krvácení do mozku při trombocytopenii,
- bakteriální sepse nebo systémové mykózy,
- febrilní neutropenie (pokles neutrofilů pod 0,5*109/l.
Odkazy
Související články
- Leukemie
- Akutní myeloidní leukemie
- Chronická myeloidní leukemie
- Chronická lymfatická leukemie
- Leukemie z vláskových buněk
Zdroje
- LEBL, Jan. Klinická pediatrie. 2. vydání. Praha : Galén : Karolinum, 2014. ISBN 9788074921315.
- ČEŠKA, Richard a Vladimír TESAŘ, et al. Interna. 132. vydání. Praha : Triton, 2012. ISBN 9788073876296.
Chronická lymfocytární leukémie
| Chronická lymfocytární leukemie | |
| C91.1 | |
 | |
| Lokalizace | kostní dřeň |
|---|---|
| Incidence v ČR | 6/100 000 |
| Maximum výskytu | 72 |
| Terapeutické modality | chemoterapie, imunoterapie, inhibitory B-buněčné signalizace |
Chronická lymfocytární leukemie (CLL) je indolentní maligní lymfoproliferativní onemocnění, jehož podstatou je klonální proliferace a porucha apoptózy zralých B lymfocytů s typickým imunofenotypem. Tyto buňky se následně hromadí v krvi, kostní dřeni, játrech a slezině. Jedná se o nejčastější leukemii v západní dospělé populaci, její incidence v ČR je asi 6/100 000 obyvatel ročně. Typicky se vyskytuje u starší populace, medián věku při diagnóze je 72 let. Incidence narůstá s věkem.
</noinclude>Forma CLL bez průkazu klonálních lymfocytů v periferní krvi a kostní dřeni, pouze s postižením lymfatických uzlin nebo jiných orgánů se nazývá lymfom z malých lymfocytů (SLL). Podle klasifikace WHO se jedná o totéž onemocnění CLL/SLL, léčba je stejná jako u CLL.
Příčiny
Patogeneze CLL nebyla dosud plně objasněna. Pravděpodobně se na ní podílejí změny na chromozomální úrovni (delece 13q, delece 11q, trizomie 12) a množství menších mutací, možná je i genetická predispozice v rámci rodiny.
Projevy
Příznaky bývají nenápadné a nespecifické:
- příznaky anémie (únava, dušnost), leukopenie (infekce) nebo trombocytopenie (zvýšená krvácivost),
- B symptomy - horečky bez průkazu infekce, noční pocení, úbytek hmotnosti,
- zvětšené uzliny,
- hepatosplenomegalie.
Až 70 % pacientů je v době diagnózy asymptomatických.
Diagnostika
Diagnóza CLL je stanovena na základě vyšetření krevního obrazu a průtokové cytometrie periferní krve. Nutná je přítomnost ≧ 5x10^9/l klonálních B lymfocytů. Morfologicky se jedná o uniformní zralé lymfocyty s kulatým či oválným jádrem a kondenzovaným chromatinem. Tyto buňky jsou fragilní, v nátěru nacházíme i rozpadlá buněčná rezidua, tzv. Gumprechtovy stíny. Průtoková cytometrie potvrdí klonalitu a imunofenotyp B lymfocytů. Typické CLL buňky kromě univerzálních B-buněčných antigenů CD19 a CD20 exprimují CD5 a CD23, slabě CD79b a sIg (povrchový imunoglobulin) a jsou negativní na FMC7 (dg. kritéria podle Matutesové). Histologické vyšetření uzlin a kostní dřeně není ke stanovení diagnózy CLL nutné, ale má význam u podezření transformace CLL do agresivnější lymfoidní malignity (Richterův syndrom), při atypickém fenotypu buněk a v rámci objasnění etiologie případné anémie a trombocytopenie.
Při diagnóze se stanovuje na základě fyzikálního vyšetření a krevního obrazu klinické stádium dle Raie a Bineta:
Stádia dle Raie
- 0 – Lymfocytóza
- I – Lymfocytóza + lymfadenopatie
- II – Lymfocytóza + spleno/hepatomegalie
- III – Lymfocytóza + anémie (Hb < 110g/l)
- IV – Lymfocytóza + trombocytopenie (<100x10^9/l)
Stádia dle Bineta
- A – < 3 postižené skupiny uzlin
- B – ≧ 3 postižené skupiny uzlin
- C – Anémie (Hb < 110g/l) nebo trombocytopénie (<100x10^9/l)
Mezi další prognostické faktory patří lymphocyte doubling time (LDT), věk, performance status, různé cytogenetické aberace, hladina beta2-mikroglobulinu, LD nebo sérové thymidinkinázy.
Richterův syndrom je transformace do jiné agresivnější lymfoproliferace, nejčastěji do difuzního velkobuněčného B-lymfomu (DLBCL), vzácněji do jiných. Prognosticky se jedná o velice nepříznivý jev. Podezření vzbuzuje významné zvýšení laktátdehydrogenázy (LD), rychlá progrese lymfadenopatie (zejména asymetrické), rozvoj B symptomů nebo progrese nemoci při probíhající terapii. K určení rozsahu onemocnění může pomoci PET/CT, rozhodující je exstirpace uzliny s histologickým vyšetřením. Léčí se jako agresivní lymfomy podle příslušného histologického typu.
Léčba
U asymptomatických pacientů (Rai 0, Binet A) se léčba nezahajuje, řídíme se strategií “watch & wait.” S pouhou mírnou anémií či trombocytopenií je možné léčbu nezahajovat a pravidelně sledovat.
Při středně pokročilém onemocnění (Rai I/II, Binet B) zahajujeme léčbu jen v případě průkazu aktivity CLL, je-li splněna alespoň jedna z podmínek:
- progresivní selhání kostní dřeně s cytopenií,
- masivní (nad 6 cm) nebo progredující splenomegalie,
- masivní (nad 10 cm) nebo progredující lymfadenopatie,
- progredující lymfocytóza nebo LDT pod 6 měsíců,
- autoimunitní anemie nebo trombocytopenie neodpovídající na kortikosteroidy,
- přítomnost B symptomů.
Pokročilé onemocnění (Rai III/IV, Binet C) je indikací k zahájení léčby téměř vždy.
Léčba u pacientů bez významných komorbidit
První volbou je režim FCR – fludarabin, cyklofosfamid, rituximab (anti-CD20 monoklonální protilátka). Přítomnost delece 17p/mutace genu TP53 je indikací k léčbě inhibitory B-buněčné signalizace (ibrutinib, idelalisib). U relapsu nebo refrakterní CLL se podává ibrutinib, idelalisib, venetoclax (bcl-2 inhibitor) nebo kombinace anti-CD20 protilátky (rituximab, obinutuzumab) s cytostatikem (bendamustin, chlorambucil). V případě, že léčebná odpověď trvala víc než 3 roky, je možné zopakovat léčbu první linie.
Léčba u pacientů s významnými komorbiditami
Můžeme použít režim FCR s redukcí dávek, kombinace anti-CD20 protilátky (rituximab, obinutuzumab) s cytostatikem (bendamustin, chlorambucil), při deleci 17p/mutaci TP53 ibrutinib či idelalisib. U relapsu nebo refrakterní CLL se podává opět některý z uvedených režimů, při selhání léčby inhibitory B-buněčné signalizace pak venetoclax. Pro stabilizaci autoimunitní hemolytické anémie nebo imunitní trombocytopenie asociované s CLL se nejčastěji volí imunosupresivní režim RCD – rituximab, cyklofosfamid, dexametazon. Podává se ale i komorbidním pacientům v rámci léčby CLL mimo imunitní cytopenie.
Transplantace krvetvorných buněk je jediná léčebná metoda CLL s kurativním potenciálem. Je však zatížena nezanedbatelnou peritransplantační mortalitou a rizikem potranplantačního relapsu. Doporučuje se u mladších pacientů s relabující/refrakterní CLL s delecí 17p/mutací TP53 a s obecně nepříznivým klinickým průběhem.
Podpůrná léčba má za cíl především předcházet infekčním komplikacím, případně je léčit. Podle intenzity léčebného režimu a potřeb konkrétního pacienta se podávají antibiotika, antivirotika, antimykotika, substituce imunoglobulinů, G-CSF, vhodné je očkování (pneumokok a chřipka).
Některé nové léky pro CLL ve stádiu klinického hodnocení
- Inhibitory B-buněčné signalizace: acalabrutinib, zanubrutinib, duvelisib,
- CAR-T lymfocyty (geneticky modifikované T-lymfocyty pacienta s afinitou proti definovanému antigenu exprimovanému na povrchu maligních buněk, u B-lymfoproliferací většinou CD19 a CD22).
Diferenciální diagnostika
Podobné symptomy mohou mít:
- lymfom z plášťových buněk,
- splenický lymfom marginální zóny,
- prolymfocytární leukemie,
- vlasatobuněčná leukemie.
Prognóza
CLL je velmi heterogenní onemocnění a individuální prognóza se výrazně liší. Pětileté přežití se však pohybuje kolem 80 % a velká část pacientů žije déle než 10 let. I když zavedení inhibitorů B-buněčné signalizace a bcl-2 inhibitorů v posledních letech znamená výrazný pokrok v léčbě tohoto onemocnění, zůstává stále CLL konvenčními režimy nevyléčitelná. Prodlužuje se však doba do progrese a výrazně se zlepšuje kvalita života pacientů, v klinických hodnoceních se testuje řada nových léků.
