Tvorba AGEs

Z WikiSkript

AGEs (Advanced glycation end products) neboli konečné produkty pokročilé glykace jsou heterogenní skupinou látek, mezi které patří pentosidin, GOLD (glyoxal-lysine dimmer), MOLD (methylglyoxal-lysine dimmer)[1].

Charakteristická je pro ně žlutohnědá pigmentace a fluorescence. Jsou schopny modifikovat biologické struktury. Reagují se specifickými receptory, např. RAGE. Mají význam v patogenezi chronických onemocnění a jejich komplikací jako je například (diabetes mellitus, chronické renální selhání, ateroskleróza, neurodegenerativní onemocnění a jiné).

U bílkovin pozměněných AGEs dojde ke změně fyzikálních i chemických vlastností. Ty zahrnují – změnu rozpustnosti, změnu náboje, nižší izoelektrický bod, crosslinking (zesítění bílkovin), zvýšenou rezistenci k tepelné denaturaci a stabilitu vůči snížení pH.

Hladinu AGEs v organismu zvyšuje neenzymatická glykace, oxidační stres, karbonylový stres, obrat proteinů a špatné stravovací návyky.

Neenzymatická glykace[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Při neenzymatické glykaci proteinů (starším názvem neenzymatické glykosylaci) reagují volné aminoskupiny s karbonylovými skupinami redukujících cukrů bez katalytického působení enzymů. Tato reakce byla poprvé popsána Louisem Maillardem, který pozoroval hnědnutí bílkovin při zahřívání s cukry.

Maillardova reakce[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Akumulace AGEs
Iniciace

Reakce je iniciována neenzymovou kondenzací aldehydové skupiny redukujícího cukru a aminové skupiny za vzniku nestabilní Schiffovy base. Tvorba base probíhá rychle a k dosažení rovnováhy dochází v průběhu pár hodin. Tento typ reakce je reverzibilní.

Propagace

Schiffova base během několika dní podléhá chemickému přesmyku za vzniku stabilnějších struktur, které se označují jako tzv. Amadoriho produkty. Tyto struktury mají charakter ketoaminu. Amadoriho produkty jsou do určité míry reverzibilní, jejich rovnováha je značně posunuta ve směru jejich tvorby. Ustálený stav nastává během 20–30 dní.

Dále během propagace mohou být Amadoriho produkty rozkládány na karbonylové sloučeniny jako glyoxal, methylglyoxal, deoxyglukoson.

Deoxyglukoson vzniká při vyšším pH, kdy Amadoriho produkty enolizují v pozici mezi druhým a třetím uhlíkem a tím eliminují amin z prvního uhlíku. Tyto sloučeniny jsou velmi reaktivní a jsou to vlastní propagátory neenzymatické glykace, které způsobují nevratné molekulární změny proteinů.

Terminace

V poslední fázi reagují Amadoriho produkty nebo jeho degradační sloučeniny s volnými aminoskupinami proteinů s dlouhou životností (kolagen, elastin, myelin). Vznikají produkty pokročilé glykace – AGE-sloučeniny. Dané procesy jsou ireverzibilní a trvale poškozují tkáně, ve kterých se ukládají.

Oxidační stres[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Nerovnováha mezi tvorbou reaktivních forem a antioxidantů, které je z organismu odstraňují. Vzniklá rovnováha je posunuta ve prospěch reaktivních forem.

Mezi reaktivní formy patří hydroxylový radikál, superoxid a sloučeniny vzniklé z Cl, NO2, H2O2, Fe, Cu, dále pak herbicidy, pesticidy a jiné. Tyto látky poškozují biologické struktury – lipidy (lipoperoxidace), proteiny (zesítění proteinů), cukry (glykosylace) a NK (mutace DNA).

Mohou být z těla odstraněny antioxidanty (vit.C, vit.E, selen, Beta-karoten).

Searchtool right.svg Podrobnější informace naleznete na stránce Základní reaktivní formy kyslíku a dusíku.
Searchtool right.svg Podrobnější informace naleznete na stránce Antioxidační ochrana lidského těla.

Karbonylový stres[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Zvýšení reaktivních karbonylových sloučenin vede k postupnému orgánovému poškození. Může být způsobené jejich zvýšenou tvorbou nebo jejich sníženým odbouráváním (chyba eliminace – aldehyddehydrogenáza) a následným vylučováním.

Karbonylové sloučeniny mají velmi blízký vztah k oxidačnímu stresu, hyperlipidémii a hyperglykémii. Mezi karbonylové sloučeniny patří glyoxal, glykoaldehyd, hydroxynonenal, methylglyoxal, 2-deoxyglukoson. Tyto sloučeniny mohou vznikat ze sacharidů, aminokyselin a tuků.

Searchtool right.svg Podrobnější informace naleznete na stránce Karbonylový stres.

RAGE receptor[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

RAGE je transmembránový protein, který slouží jako receptor pro produkty pokročilé glykace. Řadí se do imunoglobulinové superrodiny. Nejčastěji se vyskytuje na buňkách endotelu (oblasti typicky postižené aterosklerózou), makrofázích a na mikrogliích v mozkové tkáni.

Interakce AGEs-RAGE[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Interakce mezi AGEs-RAGE způsobí intracelulární signalizaci. Zároveň vede k oxidačnímu stresu a aktivaci MAP-kináz. Tyto dva mechanismy vedou k aktivaci transkripčních faktorů např. NF-κB (nukleární faktor kappa B). NF-κB ovlivňuje expresi genů důležitých pro imunitu, zánětlivou odpověď, buněčný růst, buněčnou smrt a embryonální vývoj.

Působení RAGE receptoru v organismu[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Aktivace NF-κB faktoru stimuluje tvorbu cytokinů (IL-1, TN-α, interferon γ) a růstových faktorů (IGF-1, PDGF). To má za následek expresi adhezivních molekul, zvýšení buněčné proliferace, zvýšení vaskulární permeability. Dále podněcuje migraci makrofágů, tvorbu endotelinu. Zvyšuje se syntéza kolagenu IV, proteoglykanů a fibronektinu. V místě zánětu podněcuje ve fagocytech tvorbu karboxymethyllysinu (CML).

Negativní působení AGEs v organismu[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Komplikace při Diabetes mellitus[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Chronické změny u diabetu jsou následkem hyperglykémie, která vede ke zvýšené glykaci proteinů a následnému oxidačnímu a karbonylovému stresu. Samotný karbonylový a oxidační stres vede k tvorbě AGEs a ALEs.

Tento mechanismus ovšem není jediný, který vede k orgánovým poškozením při diabetu. Například samotná hyperglykémie zvyšuje množství AGEs a ALEs (neenzymatická glykace) – dochází k poruše lipidového metabolismu. Třeba si uvědomit, že vznik komplikací při diabetu není způsoben jedním mechanismem. Jedná se o komplexní a do jisté míry kaskádovitý proces, který je značně propojen.

Metabolické změny

Neenzymová glykace – Maillardova reakce.

Dochází k intracelulární hyperglykémii ve tkáních, kde není potřeba inzulin (oční čočka, nervová tkáň, ledviny). Glukóza se metabolizuje na sorbitol a fruktózu, což vyvolá hyperosmolaritu buněk a tím vzniklé osmotické poškození buňky. Sorbitol také poškozuje iontové pumpy, což vede k neuropatiím a aneurysmatům v sítnici.

Makrovaskulární komplikace

Urychlený rozvoj aterosklerózy, který vede k ICHS, ICHDK.

Mikrovaskulární komplikace

Nefropatie vede k selhávání ledvin. Ukládají se depozita v basální membráně, což vede k jejímu ztluštění a změně náboje. Dále dochází k sekreci růstových faktorů, zvýšení vaskulární permeability, zhuštění a zmnožení mezangiální matrix. Proteiny cévní stěny se modifikují (crosslinking). Dochází ke glykaci a oxidaci LDL částic a kolagenu, což vede k poškození endotelu.

Retinopatie
  • Neproliferativní forma – mikroaneurysmata, drobná krvácení, exsudáty, edém.
  • Preproliferativní forma – avaskulární úseky, plošná krvácení.
  • Proliferativní forma – tvorba nových cév, fibróza, krvácení do sklivce.

Kardiovaskulární komplikace[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Modifikace proteinů cévní stěny (crosslinking). Dochází ke zvýšené produkci extracelulární matrix, glykaci a oxidaci LDL částic a také poškození endotelu (glykace kolagenu).

Dalšími komplikacemi jsou poškození artérií (zeslabení cévní stěny, změny cévní propustnosti) a ateroskleróza.

Komplikace dalších systémů[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • Nervový systém – Hromadění AGEs v pyramidových buňkách (neuronech) má zřejmě souvislost s Alzheimerovou chorobou, obecně lze říci, že jde o neurodegenerativní onemocnění.
  • Dýchací systém – Chronická plicní onemocnění.
  • GIT – Jaterní cirhóza.
  • Klouby – Revmatoidní artritida.

Terapeutické možnosti redukce tvorby účinku AGEs[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Zamezení negativních vlivů AGEs v organismu lze zamezit obecně na 3 úrovních:

  1. Vznik AGEs – Pečlivá kompenzace diabetu (dieta, snížení hyperglykémie a hyperlipidémie, snížení oxidačního stresu).
  2. Chemická degradace zesítěných proteinů.
  3. Interakce AGEs-RAGE – Ovlivnění účinku na receptor anti RAGEAb. Zvýšení exprese solubilního receptoru AGE (sRAGE) – inhibitor toxických účinků AGEs. Jeho expresi zvyšují některé inhibitory agiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI), např. ramiprilStátní úřad pro kontrolu léčiv: ramipril či perindoprilStátní úřad pro kontrolu léčiv: perindopril[2]. Některá antidiabetika blokují signalizaci přes RAGE (pioglitazonStátní úřad pro kontrolu léčiv: pioglitazon[3], empagliflozinStátní úřad pro kontrolu léčiv: empagliflozin[4]).


V dnešní době probíhají neustálé studie na ovlivnění hladiny AGEs a jejich nežádoucích účinků. Do této souvislosti můžeme zařadit látky např. taurin, carnosin, aspirin, pyridoxamin, aminoguanidin, kys. alfa-lipoová.

Odkazy

Související články

Reference

  1. MIYATA, T, S SUGIYAMA a A SAITO, et al. Reactive carbonyl compounds related uremic toxicity ("carbonyl stress"). Kidney Int Suppl [online]. 2001, vol. 78, s. S25-31, dostupné také z <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11168978>. ISSN 0098-6577. 
  2. FORBES, Josephine M, Suzanne R THORPE a Vicki THALLAS-BONKE, et al. Modulation of soluble receptor for advanced glycation end products by angiotensin-converting enzyme-1 inhibition in diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol [online]. 2005, vol. 16, no. 8, s. 2363-72, dostupné také z <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15930093>. ISSN 1046-6673. 
  3. DI, Bei-Bing, Hong-Wei LI a Wei-Ping LI, et al. Pioglitazone inhibits high glucose-induced expression of receptor for advanced glycation end products in coronary artery smooth muscle cells. Mol Med Rep [online]. 2015, vol. 11, no. 4, s. 2601-7, dostupné také z <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25523934>. ISSN 1791-2997 (print), 1791-3004. 
  4. OJIMA, A, T MATSUI a Y NISHINO, et al. Empagliflozin, an Inhibitor of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Exerts Anti-Inflammatory and Antifibrotic Effects on Experimental Diabetic Nephropathy Partly by Suppressing AGEs-Receptor Axis. Horm Metab Res [online]. 2015, vol. Epub ahead of print, s. Epub ahead of print, dostupné také z <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25611208>. ISSN 0018-5043 (print), 1439-4286. 

Použitá literatura

  • KALOUSOVÁ, Marta, et al. Patobiochemie ve schématech. 1. vydání. Praha : Grada, 2006. ISBN 80-247-1522-8.

Zdroj