Karbonylový stres

From WikiSkripta

Zvýšení reaktivních karbonylových sloučenin vede k postupnému orgánovému poškození. Může být způsobené jejich zvýšenou tvorbou nebo jejich sníženým odbouráváním (chyba eliminace – aldehyddehydrogenáza) a následným vylučováním.

Karbonylové sloučeniny mají velmi blízký vztah k oxidačnímu stresu, hyperlipidémii a hyperglykémii. Mezi karbonylové sloučeniny patří glyoxal, glykoaldehyd, hydroxynonenal, methylglyoxal, 2-deoxyglukoson. Tyto sloučeniny mohou vznikat ze sacharidů, aminokyselin a tuků.

K exkreci karbonylových sloučenin dochází v ledvinách. Dále je lze odstranit pomocí enzymů (aldozoreduktáza, aldehyddehydrogenáza a glyoxyláz). Všechny tyto enzymy potřebují pro svou funkci redoxní koenzymy (GSH, NADPH, NADH).

AGEs (advanced glycation end products)[edit | edit source]

Karbonylové sloučeniny neenzymaticky (Maillardova reakce) reagují s aminoskupinami proteinů za vzniku AGEs (produkty pokročilé glykace).

AGEs je heterogenní skupina látek, mezi které patří pentosidin, GOLD (glyoxal-lysine dimmer), MOLD (methylglyoxal-lysine dimmer)[1].

Charakteristická je pro ně žlutohnědá pigmentace a fluorescence. Jsou schopny modifikovat biologické struktury. Reagují se specifickými receptory, např. RAGE. Mají význam v patogenezi chronických onemocnění a jejich komplikací jako je například (diabetes mellitus, chronické renální selhání, ateroskleróza, neurodegenerativní onemocnění a jiné).

U bílkovin pozměněných AGEs dojde ke změně fyzikálních i chemických vlastností. Ty zahrnují – změnu rozpustnosti, změnu náboje, nižší izoelektrický bod, crosslinking (zesítění bílkovin), zvýšenou rezistenci k tepelné denaturaci a stabilitu vůči snížení pH.

RAGE receptor[edit | edit source]

RAGE je transmembránový protein, který slouží jako receptor pro produkty pokročilé glykace. Řadí se do imunoglobulinové superrodiny. Nejčastěji se vyskytuje na buňkách endotelu (oblasti typicky postižené aterosklerózou), makrofázích a na mikrogliích v mozkové tkáni.

Interakce AGEs-RAGE[edit | edit source]

Interakce mezi AGEs-RAGE způsobí intracelulární signalizaci. Zároveň vede k oxidačnímu stresu a aktivaci MAP-kináz. Tyto dva mechanismy vedou k aktivaci transkripčních faktorů např. NF-κB, který spouští kaskádu reakcí.

Působení RAGE receptoru v organismu[edit | edit source]

Aktivace NF-κB faktoru stimuluje tvorbu cytokinů (IL-1, TN-α, interferon γ) a růstových faktorů (IGF-1, PDGF). To má za následek expresi adhezivních molekul, zvýšení buněčné proliferace, zvýšení vaskulární permeability. Dále podněcuje migraci makrofágů, tvorbu endotelinu. Zvyšuje se syntéza kolagenu IV, proteoglykanů a fibronektinu. V místě zánětu podněcuje ve fagocytech tvorbu karboxymethyllysinu (CML).

Negativní působení AGEs v organismu[edit | edit source]

Komplikace při Diabetes mellitus[edit | edit source]

Chronické změny u diabetu jsou následkem hyperglykémie, která vede ke zvýšené glykaci proteinů a následnému oxidačnímu a karbonylovému stresu. Samotný karbonylový a oxidační stres vede k tvorbě AGEs a ALEs.

Tento mechanismus ovšem není jediný, který vede k orgánovým poškozením při diabetu. Například samotná hyperglykémie zvyšuje množství AGEs a ALEs (neenzymatická glykace) – dochází k poruše lipidového metabolismu. Třeba si uvědomit, že vznik komplikací při diabetu není způsoben jedním mechanismem. Jedná se o komplexní a do jisté míry kaskádovitý proces, který je značně propojen.

Metabolické změny[edit | edit source]

Neenzymová glykace – Maillardova reakce.

Dochází k intracelulární hyperglykémii ve tkáních, kde není potřeba inzulin (oční čočka, nervová tkáň, ledviny). Glukóza se metabolizuje na sorbitol a fruktózu a to vyvolává hyperosmolaritu buněk a tím vzniklé osmotické poškození buňky. Sorbitol poškozuje iontové pumpy, což vede k neuropatiím a aneurysmatům v sítnici.

Makrovaskulární komplikace[edit | edit source]

Urychlený rozvoj aterosklerózy, který vede k ICHS, ICHDK.

Mikrovaskulární komplikace[edit | edit source]

Nefropatie vede k selhávání ledvin. Ukládají se depozita v basální membráně, což vede k jejímu ztluštění a změně náboje. Dále dochází k sekreci růstových faktorů, zvýšení vaskulární permeability, zhuštění a zmnožení mezangiální matrix. Proteiny cévní stěny se modifikují (crosslinking). Dochází ke glykaci a oxidaci LDL částic a kolagenu, což vede k poškození endotelu.

Retinopatie má několik forem. Neproliferativní forma je charakterizována vznikem mikroaneurysmat, drobným krvácením, exsudáty, edémem. Preproliferativní forma avaskulárními úseky, plošným krvácením. A proliferativní forma tvorbou nových cév, fibrózou a krvácením do sklivce.

Ostatní komplikace[edit | edit source]

  • Diabetická noha – Vzniká na základě neuropatie a současného postižení malých a velkých cév. Vznikají otoky, vředy. Do místa se mohou dostat infekce, dochází k nekróze tkáně a gangréně.
  • Diabetická neuropatie.
  • Arteriální hypertenze.

Komplikace při chronickém selhání ledvin[edit | edit source]

Diabetická nefropatie

Karbonylový stres poškozuje ledviny prostřednictvím AGEs, ALEs sloučenin, které modifikují biologické struktury (viz poškození vlivem AGEs) nebo dochází k diabetické nefropatii. Ve výsledku toto vede k narušení funkce ledvin (vylučování katabolitů, regulace iontové, vodní a acidobazické rovnováhy).

Amyloidóza spojená s dialýzou.

β-2-mikroglobulin, který je součástí amyloidových depozit, je vlivem oxidačního a karbonylového stresu modifikován a postupně dochází k přitahování monocytů a makrofágů a tvorbě cytokinů.

Spojení s peritoneální dialýzou

Karbonylový stres má také význam v peritoneální dialýze, kdy dochází k autooxidaci glukózy na dikarboxylové sloučeniny, což následně vede k vzniku AGEs a následnému selhání peritoneální dialýzy. Tomu lze předejít separací glukózy od elektrolytového roztoku.

Urémie

Urémie vede vlivem karbonylového a oxidačního stresu (narušené rovnováhy) ke vzniku karbonylových sloučenin (glyoxal, glykoaldehyd, metylglyoxal, 3-deoxyglukozon), produktům radikálových reakcí (hydroperoxidy, NO, os-LDL) a konečným produktům vzniklým oxidačním a karbonylovým stresem (AOPP – advanced oxidation protein products; AGEs – advanced glycation end products. V uremické plazmě se hromadí například pentosidin, GOLD, MOLD[1]; ALEs – advanced lipoperoxidation end products).

  • Nedostatečná clearance reaktivních forem dusíku a kyslíku;
  • snížená antioxidační ochrana (enzymy a jejich kofaktory, antioxidační vitaminy, deplece thiolů, hypoalbuminémie – souvislost s malnutricí).

Komplikace při ateroskleróze[edit | edit source]

Ateroskleróza je patobiologický pochod (proces), při kterém dochází k poškozování cévní stěny a vzniku ateromových ložisek. Oba tyto mechanismy postupně způsobí uzávěr tepny a následné ischemické poškození tkáně. Na patogenezi aterosklerózy má vliv mnoho po sobě jdoucích procesů.

Působení lipoproteinových částic

Lipoproteinové částice (LDL, VLDL) cirkulující v krvi pronikají do subendotelového prostoru intimy. Tyto částice mohou být modifikovány glykací, oxidačním stresem a karbonylovým stresem. Vzniká glykovaný LDL, glyko-oxidovaný LDL, oxidovaný-LDL. Všechny tyto částice interagují s proteoglykany v mezibuněčné matrix intimy a způsobují tak strukturní modifikace proteinů a crosslinking (zesíťování).

Zvětšuje se množství extracelulární matrix, čímž dochází ke ztluštění endotelu. Dále dochází k poškození endotelu a zvyšuje se prokoagulační aktivita (adheze a agregace trombocytů). V daném místě vzniká zánět a objevují se protizánětlivé faktory (TNFα, IL-1). Blokace syntézy NO, což snižuje vlastní vazodilataci cévní stěny.

Působení makrofágů

Další důležitou roli v rozvoji aterosklerózy mají makrofágy. Makrofágy mají na svém povrchu tzv. Scavenger receptory. Těmito receptory je zajištěna akumulace LDL-částic a cholesterolu v makrofázích. Jednoduše řečeno pohlcují tyto částice a tím se mění na pěnové buňky. Pěnové buňky uvolňují lipidy extracelulárně (tvorba ateromového plátu) a produkují růstové faktory pro buňky hladkého svalstva. Dále uvolňují kyslíkové radikály a hydrolázy, které způsobují další modifikaci proteinů.

Modifikované LDL-částice mají chemotaktické účinky na monocyty (podporují expresi VCAM a dalších adhezivních proteinů v buňkách hladké svaloviny). V dalším kroku se takto přivolané monocyty zachycují a pronikají do cévní stěny, kde se mění v makrofágy. Ty se posléze mění v již zmíněné pěnové buňky. Takto vzniká ateromový plát. Uvnitř ateromového plátu postupně dochází k nekróze pěnových buněk, což může způsobit narušení a rozpad plátu. Takto může vznikat trombus a s ním související komplikace.

Terapeutické možnosti redukce karbonylového stresu[edit | edit source]

Aminoguanidin

V dnešní době se u používaných látek předpokládá schopnost zasáhnout do tvorby produktů karbonylového stresu. Mezi udávané látky patří aminoguanidin[2](obr.), který brání zesíťování. Reakce probíhá atakem nukleofilní hydrazinové skupiny na karbonyl. Tímto vznikají tzv. hydrazony.

Vzhledem k úzké souvislosti oxidačního a karbonylového stresu můžeme podávat antioxidační léčbu např: vitamin E, GSH, lipoová kyselina a jiné.

Odkazy

Reference

  1. a b MIYATA, T, S SUGIYAMA a A SAITO, et al. Reactive carbonyl compounds related uremic toxicity ("carbonyl stress"). Kidney Int Suppl [online]. 2001, vol. 78, s. S25-31, dostupné také z <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11168978>. ISSN 0098-6577. 
  2. NENNA, Antonio, Francesco NAPPI a Sanjeet Singh AVTAAR SINGH, et al. Pharmacologic Approaches Against Advanced Glycation End Products (AGEs) in Diabetic Cardiovascular Disease. Res Cardiovasc Med [online]. 2015, vol. 4, no. 2, s. e26949, dostupné také z <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4571620/?tool=pubmed>. ISSN 2251-9572. 

Použitá literatura

  • KALOUSOVÁ, M., T. ZIMA a V. TESAŘ. Nové markery pokročilého poškození oxidačním a karbonylovým stresem. SBORNÍK LÉKAŘSKÝ. 2002, roč. 102, vol. 4, no. 4, s. 465-472, ISSN 0036-5327. 

Zdroj