Karbonylový stres

Z WikiSkript

Zvýšení reaktivních karbonylových sloučenin vede k postupným orgánovým poškozením. Může být způsobené jejich zvýšenou tvorbou nebo jejich sníženým odbouráváním (chyba eliminace – aldehyddehydrogenáza) a následným vylučováním. Karbonylové sloučeniny mají velmi blízký vztah k oxidačnímu stresu, hyperlipidémii a hyperglykémii. Mezi karbonylové sloučeniny patří glyoxal, glykoaldehyd, hydroxynonenal, methylglyoxal, 2-deoxyglukoson. Tyto sloučeniny mohou vznikat ze sacharidů, aminokyselin a tuků. Mechanismus vzniku může být jak oxidační, tak neoxidační cestou.

K exkreci karbonylových sloučenin dochází v ledvinách. Dalším způsobem jak můžeme karbonylové sloučeniny odstranit z těla je pomocí enzymů. Mezi tyto detoxikační enzymy řadíme aldozoreduktázu, aldehyddehydrogenázu a glyoxylázu. Všechny tyto enzymy potřebují pro svoji funkci redoxní koenzymy (GSH, NADPH, NADH).

V důsledku zvýšení koncentrace karbonylových sloučenin dochází k mnoha tkáňovým poškozením. Karbonylové sloučeniny neenzymaticky (Maillardova reakce) reagují s aminoskupinami proteinů za vzniku AGEs (produkty pokročilé glykace).

AGEs (advanced glycation end products):

  • produkty pokročilé glykace;
  • heterogenní skupina látek, mezi které patří pentosidin, GOLD (glyoxal-lysine dimmer), MOLD (methylglyoxal-lysine dimmer)[1];
  • charakteristická žlutohnědá pigmentace a fluorescence;
  • modifikace biologických struktur, vazba na bílkoviny, schopnost zesítění – crosslinking;
  • reakce se specifickými receptory, např. RAGE;
  • význam v patogenezi chronických onemocnění a jejich komplikací (diabetes mellitus, chronické renální selhání, ateroskleróza, neurodegenerativní onemocnění a jiné);
  • změna fyzikálních i chemických vlastností pozměněných AGE bílkovin:
    • změna rozpustnosti;
    • změna náboje;
    • nižší izoelektrický bod;
    • crosslinking;
    • zvýšená rezistence k tepelné denaturaci;
    • stabilita vůči snížení pH.


Interakce AGE-RAGE[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • RAGE – receptor pro produkty pokročilé glykace;
  • RAGE receptor se řadí do imunoglobulinové superrodiny;
  • RAGE receptor je transmembránový protein;
  • schopnost vázat AGE sloučeniny;
  • interakce mezi AGEs – RAGE způsobí vnitrobuněčnou signalizaci;
  • nejčastěji se vyskytuje na buňkách endotelu (oblasti typicky postižené aterosklerózou),makrofázích a na mikrogliích v mozkové tkáni;
  • interakce mezi AGEs – RAGE vede k oxidačnímu stresu a aktivaci MAP-kináz. Tyto dva mechanismy vedou k aktivaci transkripčních faktorů např. NF-κB, který je na tyto mechanismy velmi citlivý. NF-κB spouští kaskádu reakcí, které nakonec vedou k tvorbě mnoha molekul.


Působení RAGE receptoru v organismu[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  1. Aktivace NF-κB faktoru;
  2. stimulace tvorby cytokinů – IL-1, TN-α, interferon γ;
  3. stimulace tvorby růstových faktorů – IGF-1, PDGF;
  4. exprese adhezivních molekul;
  5. buněčná proliferace je zvýšena;
  6. zvýšení vaskulární permeability;
  7. podněcuje migraci makrofágů;
  8. tvorba endotelinu;
  9. dochází k mutacím DNA;
  10. zvyšuje se syntéza kolagenu IV, proteoglykanů a fibronektinu;
  11. v místě zánětu, vytvářejí fagocyty karboxymethyllysiny (CML).


Komplikace při Diabetes mellitus[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Chronické změny u diabetu jsou následkem hyperglykémie, která vede ke zvýšené glykaci proteinů a následnému oxidačnímu a karbonylovému stresu. Samotný karbonylový a oxidační stres vede k tvorbě AGEs a ALEs. Tento mechanismus ovšem není jediný, který vede k orgánovým poškozením při diabetu. Například samotná hyperglykémie zvyšuje množství AGEs a ALEs (neenzymatická glykace), dochází k poruše lipidového metabolismu. Třeba si uvědomit, že vznik komplikací při diabetu není způsoben jedním mechanismem. Jedná se o komplexní a do jisté míry kaskádovitý proces, který je značně propojen. Mezi komplikace u diabetu se řadí tyto změny:

Metabolické změny[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  1. Neenzymová glykace – Maillardova reakce;
  2. intracelulární hyperglykémie – ve tkáních, kde není potřeba inzulin (oční čočka, nervová tkáň, ledviny) vede hyperglykémie ke zvýšenému obsahu glukózy v buňkách. Glukóza se metabolizuje na sorbitol a fruktózu a to vyvolává hyperosmolaritu buněk a tím vzniklé osmotické poškození buňky. Sorbitol také poškozuje iontové pumpy, což vede k neuropatiím a aneurysmatům v sítnici.

Makrovaskulární komplikace[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • Urychlený rozvoj aterosklerózy, který vede k ICHS, ICHDK.

Mikrovaskulární komplikace[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  1. Nefropatie – vede k selhávání ledvin:
    • depozita v basální membráně, basální membrána je ztluštěná;
    • změna náboje;
    • sekrece růstových faktorů;
    • zvýšení vaskulární permeability;
    • zhuštění a zmnožení mezangiální matrix;
    • modifikace proteinů cévní stěny, crosslinking;
    • glykace a oxidace LDL částic;
    • poškození endotelu – glykace kolagenu.
  2. Retinopatie:
    • neproliferativní forma (mikroaneurysmata, drobná krvácení, exsudáty, edém);
    • preproliferativní forma (avaskulární úseky, plošná krvácení);
    • proliferativní forma (tvorba nových cév, fibróza, krvácení do sklivce).

Ostatní komplikace[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  1. Diabetická noha – tato komplikace vzniká v podstatě na základě neuropatie a současného postižení malých a velkých cév. Vznikají otoky, vředy. Do místa se mohou dostat infekce, dochází k nekróze tkáně a gangréně.
  2.  Diabetická neuropatie;
  3. hypertenze.


Komplikace při chronickém selhání ledvin[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • Karbonylový stres poškozuje ledviny prostřednictvím AGEs, ALEs sloučenin, které modifikují biologické struktury (viz poškození vlivem AGEs) nebo dochází k diabetické nefropatii. Ve výsledku toto vede k narušení funkce ledvin (vylučování katabolitů, regulace iontové, vodní a acidobazické rovnováhy).
  • Amyloidóza spojená s dialýzou. β-2-mikroglobulin, který je součástí amyloidových depozit, je vlivem oxidačního a karbonylového stresu modifikován a postupně dochází k přitahování monocytů a makrofágů a tvorbě cytokinů.
  • Karbonylový stres má také význam v peritoneální dialýze, kdy dochází k autooxidaci glukózy na dikarboxylové sloučeniny, což následně vede k vzniku AGEs a následnému selhání peritoneální dialýzy. Tomu lze předejít separací glukózy od elektrolytového roztoku.
  • Karbonylový stres je velmi charakteristický pro chronické selhání ledvin s následnou dialýzou.
  • Urémie vede vlivem karbonylového a oxidačního stresu (narušené rovnováhy) ke vzniku karbonylových sloučenin (glyoxal, glykoaldehyd, metylglyoxal, 3-deoxyglukozon), produktům radikálových reakcí (hydroperoxidy, NO, os-LDL) a konečným produktům vzniklým oxidačním a karbonylovým stresem (AOPP – advanced oxidation protein products; AGEs – advanced glycation end products, v uremické plazmě se hromadí například pentosidin, GOLD, MOLD[1]; ALEs – advanced lipoperoxidation end products).
    • Nedostatečná clearance reaktivních forem dusíku a kyslíku;
    • snížená antioxidační ochrana (enzymy a jejich kofaktory, antioxidační vitaminy, deplece thiolů, hypoalbuminémie – souvislost s malnutricí).

Komplikace při ateroskleróze[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Aterosklerosa je patobiologický pochod (proces), při kterém dochází k poškozování cévní stěny a vzniku ateromových ložisek. Oba tyto mechanismy postupně způsobí uzávěr tepny a následné ischemické poškození tkáně. Na patogenezi aterosklerózy má vliv mnoho po sobě jdoucích procesů. Karbonylový stres působí negativně při vzniku aterosklerózy takto:

Lipoproteinové částice (LDL, VLDL) cirkulující v krvi pronikají do subendotelového prostoru intimy. Tyto částice mohou být modifikovány glykací, oxidačním stresem a karbonylovým stresem. Vzniká glykovaný LDL, glyko-oxidovaný LDL, oxidovaný-LDL. Všechny tyto částice interagují s proteoglykany v mezibuněčné matrix intimy a způsobují tak strukturní modifikace proteinů a crosslinking (zesíťování). Zvětšuje se množství extracelulární matrix a tím dochází ke ztluštění endotelu. Dále dochází k poškození endotelu a zvyšuje se prokoagulační aktivita (adheze a agregace trombocytů). V daném místě vzniká zánět a objevují se protizánětlivé faktory (TNFα, IL-1). Blokace syntézy NO, což snižuje vlastní vazodilataci cévní stěny. Další důležitou roli v rozvoji aterosklerózy mají makrofágy. Makrofágy mají na svém povrchu tzv.scavenger receptor. Tímto receptorem je zajištěna akumulace LDL-částic a cholesterolu v makrofázích. Jednoduše řečeno pohlcují tyto částice a tím se mění na pěnové buňky. Pěnové buňky uvolňují lipidy extracelulárně (tvorba ateromového plátu) a produkují růstové faktory pro buňky hladkého svalstva. Dále uvolňují kyslíkové radikály a hydrolázy, které způsobují další modifikaci proteinů. Modifikované LDL-částice mají chemotaktické účinky na monocyty (podporují expresi VCAM a dalších adhezivních proteinů v buňkách hladké svaloviny). V dalším kroku se takto přivolané monocyty zachycují a pronikají do cévní stěny, kde se mění v makrofágy, které se následně mění v již zmíněné pěnové buňky. Takto vzniká ateromový plát. Uvnitř ateromového plátu postupně dochází k nekróze pěnových buněk, což může způsobit narušení a rozpad plátu. Takto může vznikat trombus a s ním související komplikace.


Terapeutické možnosti redukce karbonylového stresu[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Aminoguanidin

V dnešní době se u používaných látek předpokládá schopnost zasáhnout do tvorby produktů karbonylového stresu. Mezi udávané látky patří aminoguanidin[2](obr.), který brání zesíťování. Reakce probíhá atakem nukleofilní hydrazinové skupiny na karbonyl. Tímto vznikají tzv. hydrazony. Vzhledem k úzké souvislosti oxidačního a karbonylového stresu můžeme podávat antioxidační léčbu např: vitamin E, GSH, lipoová kyselina a jiné.

Odkazy

Reference

  1. a b MIYATA, T, S SUGIYAMA a A SAITO, et al. Reactive carbonyl compounds related uremic toxicity ("carbonyl stress"). Kidney Int Suppl [online]. 2001, vol. 78, s. S25-31, dostupné také z <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11168978>. ISSN 0098-6577. 
  2. NENNA, Antonio, Francesco NAPPI a Sanjeet Singh AVTAAR SINGH, et al. Pharmacologic Approaches Against Advanced Glycation End Products (AGEs) in Diabetic Cardiovascular Disease. Res Cardiovasc Med [online]. 2015, vol. 4, no. 2, s. e26949, dostupné také z <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4571620/?tool=pubmed>. ISSN 2251-9572. 

Použitá literatura

  • KALOUSOVÁ, M., T. ZIMA a V. TESAŘ. Nové markery pokročilého poškození oxidačním a karbonylovým stresem. SBORNÍK LÉKAŘSKÝ. 2002, roč. 102, vol. 4, no. 4, s. 465-472, ISSN 0036-5327.