Tvorba AGEs

Z WikiSkript

AGEs (Advanced glycation end products)

  • Produkty pokročilé glykace.
  • Heterogenní skupina látek, mezi které patří pentosidin, GOLD, MOLD.
  • Charakteristická žlutohnědá pigmentace a fluorescence.
  • Modifikace biologických struktur, vazba na bílkoviny, schopnost zesítění – crosslinking.
  • Reakce se specifickými receptory např. RAGE.

Význam v patogenezi chronických onemocnění a jejich komplikací: diabetes mellitus, chronické renální selhání, ateroskleróza, neurodegenerativní onemocnění aj.

Změna fyzikálních i chemických vlastností pozměněných AGE bílkovin:

  • Změna rozpustnosti.
  • Změna náboje.
  • Nižší izoelektrický bod.
  • Crosslinking.
  • Zvýšená rezistence k tepelné denaturaci.
  • Stabilita vůči snížení pH.

Tvorba AGEs – Co ovlivňuje hladinu AGEs v organismu:

  1. Neenzymatická glykace.
  2. Oxidační stres.
  3. Karbonylový stres.
  4. Obrat proteinů.
  5. Potrava.

Neenzymatická glykace[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Při neenzymatické glykaci proteinů (starším názvem neenzymatické glykosylaci) reagují volné aminoskupiny s karbonylovými skupinami redukujících cukrů bez katalytického působení enzymů. Tato reakce byla poprvé popsána Louisem Maillardem, který pozoroval hnědnutí bílkovin při zahřívání s cukry. Maillardova reakce probíhá ve třech krocích: iniciace, propagace, terminace.

  • Iniciace – reakce je iniciována neenzymovou kondenzací aldehydové skupiny redukujícího cukru a aminové skupiny za vzniku nestabilní Schiffovy base. Tvorba base probíhá rychle a k dosažení rovnováhy dochází v průběhu pár hodin. Tento typ reakce je reverzibilní.
  • Propagace – Schiffova base během několika dní podléhá chemickému přesmyku za vzniku stabilnějších struktur, které se označují jako tzv. Amadoriho produkty. Tyto struktury mají charakter ketoaminu. Amadoriho produkty jsou do určité míry reverzibilní, jejich rovnováha je značně posunuta ve směru jejich tvorby. Ustálený stav nastává během 20–30 dní. Dále během propagace mohou být Amadoriho produkty rozkládány na karbonylové sloučeniny jako glyoxal, methylglyoxal, deoxyglukoson. Deoxyglukoson vzniká při vyšším pH, kdy Amadoriho produkty enolizují v pozici mezi druhým a třetím uhlíkem a tím eliminují amin z prvního uhlíku. Tyto sloučeniny jsou velmi reaktivní a jsou to vlastní propagátory neenzymatické glykace, které způsobují nevratné molekulární změny proteinů.
  • Terminace – v poslední fázi reagují Amadoriho produkty nebo jeho degradační sloučeniny s volnými aminoskupinami proteinů s dlouhou životností (kolagen, elastin, myelin). Vznikají produkty pokročilé glykace – AGE-sloučeniny. Dané procesy jsou ireverzibilní a trvale poškozují tkáně, ve kterých se ukládají.

Oxidační stres[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • Je nerovnováha mezi tvorbou volných radikálů a antioxidantů, které je z organismu odstraňují. Vzniklá rovnováha je posunuta ve prospěch volných radikálů.
  • Mezi volné radikály patří hydroxylový radikál, superoxid a sloučeniny vzniklé z Cl, NO2, H2O2, Fe, Cu, dále pak herbicidy, pesticidy a jiné.
  • Volné radikály mohou být odstraněny antioxidanty: vit.C, vit.E, selen, Beta-karoten.
  • Oxidační stres následně poškozuje biologické struktuy – lipidy (lipoperoxidace), proteiny (zesítění proteinů), cukry (glykosylace) a NK (mutace DNA).

Karbonylový stres[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • Zvýšení reaktivních karbonylových sloučenin, což může být způsobené jejich zvýšenou tvorbou nebo jejich snížením odbouráváním (chyba eliminace –aldehyd dehydrogenáza) a následným vylučováním.
  • Velmi blízký vztah k oxidačnímu stresu, hyperlipidémii, hyperglykémii.
  • Modifikace biologických struktur v důsledku zvýšení koncentrace karbonylových sloučenin.
  • Mezi karbonylové sloučeniny patří: glyoxal, glykoaldehyd, hydroxynonenal.
  • Vznikají autooxidací sacharidů, polynenasycených mastných kyselin.

Interakce AGE-RAGE[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • RAGE receptor pro produkty pokročilé glykace.
  • RAGE receptor se řadí do imunoglobulinové superrodiny.
  • RAGE receptor je transmembránový protein.
  • Schopnost vázat AGE sloučeniny.
  • Interakce mezi AGEs – RAGE
  • způsobí vnitrobuněčnou signalizaci
  • nejčastěji se vyskytuje na buňkách endotelu (oblasti typicky postižené aterosklerózou), makrofázích a na mikrogliích v mozkové tkáni
  • vede k oxidačnímu stresu a aktivaci MAP-kináz. Tyto dva mechanismy vedou k aktivaci transkripčních faktorů např. NF-κB, který je na tyto mechanismy velmi citlivý. NF-κB spouští kaskádu reakcí, které nakonec vedou k tvorbě mnoha molekul.

Působení RAGE receptoru v organismu:

  • aktivace NF-κB faktoru,
  • stimulace tvorby cytokinů – IL-1, TN-α, interferon γ,
  • stimulace tvorby růstových faktorů – IGF-1, PDGF,
  • exprese adhezivních molekul,
  • buněčná proliferace je zvýšena,
  • zvýšení vaskulární permeability,
  • podněcuje migraci makrofágů,
  • tvorba endotelinu,
  • dochází k mutacím DNA,
  • zvyšuje se syntéza kolagenu IV, proteoglykanů a fibronektinu,
  • v místě zánětu vytvářejí fagocyty karboxymethyllysiny (CML).

Negativní působení AGEs v organismu[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • Diabetes mellitus – mikrovaskulární komplikace,
    • nefropatie – vede k selhávání ledvin,
    • depozita v bazální membráně,
    • změna náboje,
    • sekrece růstových faktorů,
    • zvýšení vaskulární permeability,
    • zhuštění a zmnožení mezangiální matrix,
    • neuropatie – degenerativní změny vláken i myelinové pochvy, somatické i autonomní neuropatie,
    • retinopatie – edém, ischémie, fibróza cév, krvácení do sklivce, mikroaneurysmata, exsudáty.
  • Kardiovaskulární komplikace:
    • modifikace proteinů cévní stěny, crosslinking,
    • zvýšená produkce extracelulární matrix,
    • glykace a oxidace LDL částic,
    • poškození endotelu – glykace kolagenu.
  • Hromadění AGEs v pyramidových buňkách (neuronech) má zřejmě souvislost s Alzheimerovou chorobou, obecně lze říci, že jde o neurodegenerativní onemocnění.
  • Poškození artérií (zeslabení cévní stěny, změny cévní propustnosti).
  • Ateroskleróza.
  • Chronická plicní onemocnění.
  • Jaterní cirhóza.
  • Revmatoidní artritida.

Terapeutické možnosti redukce tvorby účinku AGEs[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Zamezení negativních vlivů AGEs v organismu lze zamezit obecně na 3 úrovních:

  1. Vznik AGEs:
    • Pečlivá kompenzace diabetu.
  2. Chemická degradace zesítěných proteinů.
  3. Interakce AGEs-RAGE:
    • Ovlivnění účinku na receptor anti RAGEAb
    • Zvýšení exprese solubilního receptoru AGE (sRAGE). Vyšší plasmatická koncentrace sRAGE brání některým účinkům AGE's. Jeho expresi zvyšují některé inhibitory agiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI), např. ramiprilStátní úřad pro kontrolu léčiv: ramipril či perindoprilStátní úřad pro kontrolu léčiv: perindopril[1].
    • Některá antidiabetika blokují signalizaci přes RAGE (pioglitazonStátní úřad pro kontrolu léčiv: pioglitazon[2], empagliflozinStátní úřad pro kontrolu léčiv: empagliflozin[3])

V dnešní době probíhají neustálé studie na ovlivnění hladiny AGEs a jejich nežádoucích účinků. Do této souvislosti můžeme zařadit látky např. taurin, carnosin, aspirin, pyridoxamin, aminoguanidin, kys. alfa-lipoová.

Odkazy

Související články

Reference

  1. FORBES, Josephine M, Suzanne R THORPE a Vicki THALLAS-BONKE, et al. Modulation of soluble receptor for advanced glycation end products by angiotensin-converting enzyme-1 inhibition in diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol [online]. 2005, vol. 16, no. 8, s. 2363-72, dostupné také z <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15930093>. ISSN 1046-6673. 
  2. DI, Bei-Bing, Hong-Wei LI a Wei-Ping LI, et al. Pioglitazone inhibits high glucose-induced expression of receptor for advanced glycation end products in coronary artery smooth muscle cells. Mol Med Rep [online]. 2015, vol. 11, no. 4, s. 2601-7, dostupné také z <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25523934>. ISSN 1791-2997 (print), 1791-3004. 
  3. OJIMA, A, T MATSUI a Y NISHINO, et al. Empagliflozin, an Inhibitor of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Exerts Anti-Inflammatory and Antifibrotic Effects on Experimental Diabetic Nephropathy Partly by Suppressing AGEs-Receptor Axis. Horm Metab Res [online]. 2015, vol. Epub ahead of print, s. Epub ahead of print, dostupné také z <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25611208>. ISSN 0018-5043 (print), 1439-4286. 

Použitá literatura

  • KALOUSOVÁ, Marta, et al. Patobiochemie ve schématech. 1. vydání. Praha : Grada, 2006. ISBN 80-247-1522-8.