Portál:Otázky z biochemie (1. LF UK, VL, ÚLB)/Steroly, žlučové kyseliny a steroidní hormony, struktura, funkce a význam v organismu

Steroly

Steroidy jsou deriváty nasyceného cyklického uhlovodíku steranu (neboli cyklopentanoperhydrofenanthrenu). Volný steran se v přírodě nenachází a vzniká kondenzací tří cyklohexanových kruhů a jednoho cyklopentanového. Mezi steroidy řadíme 3 skupiny látek: steroly, žlučové kyseliny a steroidní hormony.

Cholesterol

Steroly jsou steroidní alkoholy, obsahují hydroxylovou skupinu. Steroly dělíme podle výskytu na fytosteroly (jsou součástí buněk rostlin), zoosteroly (nachází se v buňkách živočichů) a mykosteroly (tvoří buňky hub a plísní). Nejvýznamnějším živočišným sterolem je cholesterol, který slouží jako základ pro syntézu steroidních hormonů a člověk ho přijímá exogenně v potravě a nebo tvoří endogenně. Steroly jsou nerozpustné ve vodě, rozpouští se v nepolárních rozpouštědlech jako je například benzen nebo jiné areny. Jsou to pevné látky, které jsou velmi blízké steroidním hormonům.

Steroly a steroidy mají stejný základ – izopren (2-methyl-buta-1,3-dien) a díky tomu je zařazujeme mezi izoprenoidy, kam patří i například terpeny a karotenoidy. Základní strukturou izoprenoidů je dvě a více izoprenových jednotek. Charakteristickým znakem pro steroly a steroidy je přítomnost methylové skupiny na 19. uhlíku (C10) a na 18. uhlíku (C13), jsou to tzv. angulární methyly. Výjimkou jsou estrogeny, které nemají methylovaný C10.

Zoosteroly

Zoosteroly obsahují 27 uhlíků a mezi nejdůležitější zoosteroly patří cholesterol, který je odvozen od cholestanu. Je to bílá krystalická látka, která je rozpustná jen v nepolárních rozpouštědlech. V krvi není rozpustný a je tedy transportován ve vazbě na lipoproteiny. V těle se nachází volně nebo ve formě esterů, které tvoří s mastnými kyselinami. U rostlin se nenachází, ale u živočichů je jeho přítomnost zásadní – spolu s fosfolipidy je součástí buněčných membrán, je nutný k tvorbě steroidních hormonů, žlučových kyselin a vitaminu D. Při vysoké koncentraci cholesterolu v krvi je zvýšené riziko onemocnění srdce. Při zvýšené hladině LDL cholesterolu dochází k usazování nadbytečného cholesterolu do stěny cév, což má za následek snížení pružnosti a vznik aterosklerotických plátů.

Fytosteroly a Mykosteroly

Rostlinné steroly obsahují 28 uhlíků, 28. uhlík pochází z methioninu. Nejvýznamnějším je ergosterol, který se nachází v rostlinných olejích a je prekurzorem vitaminu D. Tvoří také buněčné membrány hub a prvoků, jeho funkce je obdobná jako u živočišného cholesterolu.

Žlučové kyseliny

Žlučové kyseliny jsou steroidní molekuly. U lidí jsou tvořeny 24 uhlíkatou kostrou s 1 nebo více hydroxylovými skupinami a alifatickým postraním řetězcem s karboxylovou skupinou. Tvoří se v hepatocytech z cholesterolu a jejich hlavní úloha spočívá v emulgaci tuků.

Syntéza žlučových kyselin

Na syntéze žlučových kyselin se podílí přes 17 enzymů lokalizovaných v cytosolu, endoplasmatickém retikulu, mitochondriích a peroxisomech. U molekuly cholesterolu dochází ke zkrácení postranního řetězce, oxidaci na karboxylovou kyselinu, změně pozice 3β hydroxylové skupiny na 3α a hydroxylace 7. případně 12. uhlíku. Takto vznikají primární žlučové kyseliny. U lidí se jedná o kyselinu cholovou a chenodeoxycholovou. V hepatocytech či cholangiocytech jsou žlučové kyseliny dále konjuovány s glycinem nebo taurinem. Konjuací se v případě žlučových kyselin myslí N-acyl amidace a snižuje jejich pK_a.

Enterohepatální oběh

Spolu s fosfolipidy, žlučovými barvivy a dalšími látkami jsou žlučové kyseliny vylučovány žlučí do duodena, kde emulgují tuky. Následně jsou buď vstřebány aktivně z terminálního ilea nebo pokračují do tlustého střeva, kde podléhají modifikacím střevními bakteriemi. Takto vznikají mimo jiné sekundární žlučové kyseliny, u lidí zejména kyselina deoxycholová a litocholová. Po dekonjugaci mohou být vstřebány pasivně nebo jsou vyloučeny stolicí. Stolicí je však vyloučeno pouze 5% ze všech žlučových kyselin, zbytek se vrací cestou vena portae do jater.

Steroidní hormony

Steroidní hormony jsou hormony lipofilní povahy, které vznikají z cholesterolu procesem steroidogeneze. Nejsou ukládány do zásoby, ale v případě potřeby se zvyšuje jejich syntéza. V krvi jsou transportovány z velké části navázané na plazmatické bílkoviny, malá část steroidních hormonů je v plazmě ve volné (nenavázané) formě. V cílové tkáni působí cestou nitrobuněčných receptorů.

Mezi steroidní hormony patří:

• Glukokortikoidy (kortizol);
• mineralokortikoidy (aldosteron);
• androgeny (testosteron);
• estrogeny;
• progesteron;
• kalcitriol.

Syntéza steroidních hormonů

Syntéza steroidních hormonů

Místem syntézy jsou endokrinní buňky kůry nadledvin, Leydigovy buňky varlat, folikulární buňky ovarií, placenta a corpus luteum. Základním krokem je zkrácení postranního řetězce cholesterolu o 6 uhlíků a tvorba pregnenolonu, což katalyzuje mitochondriální enzym desmolasa (= cytochrom-P-450-postranní řetězec odštěpující enzym, P450_SCC). Z pregnenolonu se následně syntetizují všechny steroidní hormony.

 Podrobnější informace naleznete na stránce Syntéza steroidných hormónov.

Receptory steroidních hormonů

Jsou to proteiny lokalizované v cytosolu buňky (intracelulární, nitrobuněčné receptory), na které se v neaktivním stavu váží heat shock proteiny (hsp). Z funkčního hlediska to jsou transkripční faktory, které jsou aktivované ligandem (steroidním hormonem). Obsahují několik domén:

1. ligand vázající doménu (LBD) – slouží k vazbě hormonu;
2. dimerizační doménu (DD) – umožňuje dimerizaci receptoru po jeho aktivaci ligandem;
3. nukleární lokalizační signál (NLS) – směřuje aktivovaný receptor do buněčného jádra;
4. DNA-vázající doménu (DBD)– umožňuje vazbu receptoru na steroidní responzibilní element (SRE – sekvenčně specifický úsek DNA) v oblasti velkého žlábku DNA;
5. transaktivační doménu (TAD) – umožňuje transaktivaci (aktivaci různých proteinů transkripčního aparátu).

Signalizace steroidních hormonů

Zjednodušené schéma regulace genové exprese steroidním hormonem

Steroidní hormony jsou lipofilní a jsou proto v krvi transportovány ve vazbě na transportní proteiny (např. SHBG = sex hormone-binding globulin). Malá část steroidních hormonů je vázána na albuminy. Pouhé 1–2 % z celkové koncentrace steroidních hormonů se nachází volně v krvi. Tato volná frakce proniká cytoplazmatickou membránou do cílových buněk a v cytosolu se váže na ligand vázající doménu receptoru. Dojde tak k aktivaci receptoru a k odpojení heat shock proteinu. Odpojení hsp umožňuje dimerizaci dvou receptorů (prostřednictvím jejich dimerizačních domén) a odhalení nukleárního lokalizačního signálu, což vede k translokaci receptoru do jádra. Dimerizovaný receptor v jádře obsadí steroidní responzibilní element, nacházející se v promotorových oblastech genů regulovaných steroidními hormony. Steroidní hormony následně ovlivňují genovou expresi (ve smyslu aktivace nebo represe). Obvykle genovou expresi ovlivňují prostřednictvím koaktivátorů (nebo korepresorů), které na rozdíl od steroidních hormonů interagují s komplexem transkripčního aparátu a ovlivňují ho.