Maligní nádory skeletu

Maligní nádory skeletu jsou nádory s tendencí k metastazování + lokální destrukci kosti.

• podle věku: Ewingův sarkom (10–20 let), osteosarkom (15–25 let), maligní fibrózní histiocytom (20–30 let), chondrosarkom (nad 50 let), kostní metastázy (nad 40 let)
• léčba obecně: biopsie → CHT (Ewing + RT) → široká resekce/amputace → adjuvantní CHT

Osteosarkom

Osteosarkom je maligní nádor patřící mezi primární kostní nádory (2. nejčastější primární maligní nádor kosti po vyloučení mnohočetného myelomu). Nejčastěji postihuje dlouhé kosti dolní končetiny v blízkosti kolenního kloubu. Osteosarkom roste v kosti, kterou destruuje a dostává se do měkkých tkání v okolí kosti. Záhy také metastazuje a to především hematogenně do plic, do dalších kostí a do mozku. Patří mezi nejčastější maligní kostní nádory, spolu s chondrosarkomem. Maximum výskytu je mezi 10. a 20. rokem života. Každým rokem je osteosarkom diagnostikován u 4 dětí z jednoho miliónu.

Predilekční místa vzniku osteosarkomu

Codmanův trojúhelník

Osteosarkom, vlevo normální kostní tkáň, uprostřed osteosarkom, barveno HE

Detail nádorových buněk

Klasifikace

• Centrální (dřeňový, konvenční) osteosarkom: je vysoce maligní nádor (nejčastější maligní nádor kostí), vyskytuje se u jedinců do 20 let (v této věkové skupině je jedním z nejčastějších nádorů) nebo u starších jedinců na podkladě Pagetovy choroby, fibrosní dysplasie a podobných patologických kostních procesů, může postihnout kteroukoli kost (častěji femur, tibii, humerus, na přechodu diafýzy v metafýzu). Brzy metastázuje (hlavně do plic, mozku, jiných kostí). Klinicky se projevuje trvalou tupou bolestí, mírným zduřením kosti a mírnou horečkou. Nádor začíná růst ve dřeni metafýzy, infiltruje kortex až pod periost a pak může prorůstat až do přilehlých měkkých tkání. Mikroskopicky je patrná tvorba osteoidu (nemineralizované základní hmoty) nádorovými buňkami (nádor vychází z osteoblastů), v různém poměru jsou zastoupeny kostní, chrupavčitá a vazivová tkáň (popř. se širokými cévními prostory – teleangiektatický osteosarkom – nejzhoubnější forma osteosarkomu), podle toho, který typ tkáně převažuje, dělí se osteosarkomy na:

• fibroplastický – vřetnobuněčné vazivo;
• chondroplastický – nádorová chrupavčitá tkáň s atypickými vřetenobuněčnými elementy;
• osteoplastický – ostrůvky nebo trámečky osteoidu (může být mineralisován), nádorové osteoblasty mají atypická nebo polymorfní jádra (jediný znak toho, že jde o nádorový proces).

• Periferní (povrchový) osteosarkom: tvoří bolestivou protuberanci na povrchu kosti. Na RTG je patrná sekundární periostální osifikace. Zahrnuje např. parosteální (juxtakortikální) osteosarkom s velmi dobrou prognózou, osteosarkom o vysokém stupni malignity a periostální osteosarkom.

Klinický obraz

• bolest v postižené kosti, typicky klidová a noční (tj. bez vazby na zátěž),
• s růstem nádoru se objevuje tuhé zduření, které nemusí být na pohmat bolestivé (typicky kolem kolenního kloubu),
• v pokročilém stadiu patologická zlomenina příslušné kosti,
• nespecifické celkové příznaky – noční pocení, teplota, úbytek na váze,
• kašel a obtížné dýchání – plicní metastázy.

Diagnostika

• biochemickým markerem kostních nádorů jsou zvýšené hladiny fosfatáz,
• prostý rtg snímek (typicky okrsky osteolýzy i novotvořené kosti, rozrušuje kortikalis, neohraničený, má periostální reakci, Codmanův trojúhelník = prostor ohraničený nadzvednutým periostem, povrchem kosti a nádorem), NMR,
• definitivní diagnóza histologicky (sarkomové stroma, tvorba osteoidu nádorovými osteoblasty),
• CT plic a scintigrafické vyšetření skeletu – metastázy.

Léčba

• chemoterapie (adriamycin, vysokodávkovaný MTX, leukovorin, cisPt, BCD, ifosfamid),
• radikální chirurgické odstranění nádoru (amputace nebo limb saving surgery),
• osteosarkomy jsou obecně málo citlivé k radioterapii.

Prognóza

Pacienti s radikálně operovaným nádorem a dobrou odpovědí na chemoterapii mají až 80% šanci na vyléčení..

Ewingův sarkom

Ewingův sakrom
Mikroskopická struktura Ewingova sakromu (malé modré buňky)
Ewingův sarkom tibie
Maximum výskytu	děti a adolescenti
Klíčová mutace	Balancovaná translokace FET genů s ETS fuzním partnerem

Ewingův sarkom (EWS) je vysoce maligní mezenchymální kostní nádor z malých kulatých modrých buněk, který může primárně vyrůstat i z mimo kostních tkání. Nejčastěji postihuje děti a adolescenti. Typicky je lokalizovaný v diafýzách dlouhých kostí.

Etiopatogeneze

Vzniká z nediferencované mesenchymální buňky s potenciálem vyzrávání neuroektodermálním směrem. Ewingův sarkom je definován molekulárně geneticky balancovanou translokací mezi některým z genů rodiny FET (např: EWSR1) a ETS fúzním partnerem (FLI1 nebo ERG) fúzi vzniká transkripční faktor, který stimuluje proliferaci.

Morfologie

Postižením dřeňové dutiny může na rentgenovém snímku imitovat hnisavou osteomyelitidu, špatně ohraničené destruktivní procesy v dřeňové dutině, hranice mezi nádorem a zdravou kostí je zubatá a nádorová hmota má kašovitou konzistenci podobnou hnisu. Nádor bývá nekrotický a prokrvácený.

Klinický obraz

Nádor se projeví výraznou bolestivostí postižení kosti, subfebrilií. Možná záměna s hnisavou osteomyelitidou

Jedná se o velmi agresivní nádor s vysokou tendencí metastazovat. Prognózu ovlivňuje několik faktorů (lokalizace, metastázy...) při přítomnosti metastáz je prognóza velmi špatná.

Terapie

1. neoadjuvantní chemoterapie VIDE (vinCRISTine, iFOSFamide, DOXOrubicin, etoposide)
2. radikální chirurgická resekce
3. intraoperační/následná aktinoterapie
4. adjuvantní chemoterapie.

Chondrosarkom

MRI snímep pacienta s chondorsakomem v pánvení kosti, všimněte si charakteristických uzlů chrupavky.
Mikroskopická struktura chondrosakromu
Maximum výskytu	dospělí starší 50 let

Chondrosarkom je častá (třetí po plazmocelulárním myelomu a osteosarkomu) skupina nádorů s různým histopatologickým nálezem a biologickým chováním. Od pomalu rostoucí nádory bez tendence k metastazování po vysoce agresivní sarkomy.

Konvenční chondrosakrom

Více než 90 % chondrosarkomů jsou tzv. konvenční chondrosarkomy, nacházejí se nejčastěji pánvi, žebrech, lopatce nebo dlouhých kostech končetin. Postihuje dospělé pacienty starší 50 let.

Etiologie

Konvenční chondrosakrom vzniká buď de novo jak primární chondrosarkom nebo malignizací z enchondromu či vzácně z chrupavčité čepičky osteochondromu.

Morfologie

Makroskopicky je chondrosakrom tvořen splývajícími uzly chrupavčité tkáně někdy s identifikovatelnou myxoidní přeměnou a nekrózami. Pro správné určení je důležitý vztah s kortikální kostí, její destrukce a invaze je pro chondrosakrom charakteristická (odlišení od enchondromu).

Klinický obraz

Chondrosarkom radia (historický obrázek)

Pro chondrosakrom je typická přerušovaná noční bolest, která nezřídka kdy bývá dlouho pacientem přehlížena. Nádor může dorůstat velkých rozměrů (20+ cm). V dlouhých kostech hrozí vznik patologické zlomeniny.

Dediferencovaný chondrosarkom

Vysoce maligní varianta, bifázickou histologickou stavbou. (low grade chondrosakroma a high grade sakrom/osteosakrom). Dediferencovaný chondrosarkom má velmi špatnou prognózu, rychle metastazuje do plic. Navíc je chemorezistentní a radiorezistentní.

Terapie

Jedinou léčbou chirurgické odstranění nádoru: široká/radikální resekce nádoru, ev. metastasektomie při solitárním postižení plic.

Mnohočetný myelom

Plazmocelulární myelom, neboli plazmocytom, je maligní nádorové onemocnění vycházející z plazmatických buněk. Obvykle se nachází v kostní dřeni, kde destruuje kost a může způsobovat patologické fraktury. Pokud je ložisek více, nazýváme jej mnohočetný myelom (Kahlerova nemoc). Nádorové buňky produkují bílkovinné řetězce – paraprotein. Vzácně existují však i nesekreční myelomy, u kterých nelze paraprotein v séru prokázat.

Patologie

Makroskopie

Myelom má podobu tmavě červených osteolytických ložisek v kostní dřeni (kalva, obratle, pánev, diafýzy humeru, femuru).

Komplikace

• Patologické fraktury (v případě obratlů hrozí míšní léze).
• AL amyloidóza.
  • Myokard – poruchy rytmu, srdeční selhání.
  • Tlusté střevo – malabsorbce.
  • Ledviny – renální selhání (proteinurie, periorbitální otoky, uremie).
  • Játra, cévy, uzliny…
  • Jazyk – makroglosie.
• Myelomová ledvina – ucpání tubulů bílkovinnými řetězci – Bence Jonesova bílkovina.

Pacienta ohrožuje na životě

• Selhání orgánu postiženého amyloidózou,
• bronchopneumonie – rozvíjí se po fraktuře obratle a míšní lézi,
• infekce při generalizaci nádoru v kostní dřeni (stejné jako u leukemie).

Klinická část

Normální elektroforéza plazmatických bílkovin

Elektroforéza při monoklonální gamapatii

Epidemiologie

Toto onemocnění postihuje častěji muže než ženy (v poměru 1,5:1). Incidence stoupá od 50. roku života, věkový medián je 70 let. Incidence v ČR je 3-4:100 000 obyvatel/rok. Etiologie onemocnění není známa. V dětství se téměř nevyskytuje, u mladých velmi vzácně.

Klinický obraz

Mnohočetná osteolytická ložiska myelomu

Počáteční období může být zcela asymptomatické (u indolentních lymfomů), u >70 % nemocných ovšem dominuje bolest v zádech, žebrech. Bolest je vázána na fyzickou aktivitu.

Klinický obraz je tvořen souborem příznaků skrývajících se pod zkratkou CRAB:

• Calcium – hyperkalcemie, která souvisí s odbouráváním kostní hmoty. Hyperkalcemie způsobuje také deprese, letargii a slabost.
• Renal failure – selhání ledvin v důsledku tubulopatie, méně častý projev myelomu,
• Anemia – normocytární normochromní anémie je nejčastějším příznakem, je spojena s hubnutím, únavou, dušností a bledostí
• Bone – postižení kostí – velmi časté, nádorové buňky v kostní dřeni produkují osteoklasty aktivující faktory, což vede k osteolýze kostí a vzniku patologických fraktur, které se vyskytují až u 70 % pacientů.

Ke klinickému obrazu příspívají i náchylnost k infekcím, projevy hyperviskózního syndromu (bolest hlavy, poruchy visu) a palpovatelné infiltráty nad osteolytickými ložisky (zvláště na lebce).

Vyšetřovací metody

• stanovení paraproteinu v krvi – elektroforéza plazmatických bílkovin (viz obrázek), koncentrace paraproteinu v séru je obvykle > 30 g/l,
• stanovení volných řetězců (FLC) – nejcitlivější metoda, odhalí i nesekretorický myelom, kdy stanovení paraproteinu by vyšlo negativně, normální poměr lehkých řetězců kappa:lambda je 2:1, v případě myelomu je to například 350:1,
• RDG – neslouží k primární diagnóze, po jejím stanovení se sledují ložiska k předvídání patologických zlomenin a k posouzení odpovědi na léčbu. Postižena je často lebka, páteř, ale myelom může být prakticky v kterékoli kosti. Používaný rentgenový screening dnes pomalu nahrazuje celotělové LDCT, v některých pracovištích MRI, aktivitu kostních lézí nejlépe zhodnotí metody nukleární medicíny,
• stanovení Bence Jonesovy bílkoviny v moči,
• vyšetření kostní dřeně – počet plazmocytů obvykle převyšuje 10 % ze všech jaderných buněk ve dřeni, dále imunohistochemické a cytogenetické vyšetření (výskyt delecí, trizomií, které mají prognostický význam),
• cytogenetické vyšetření - početní a strukturální změny chromosomů, důležité pro prognózu
• laboratorní vyšetření,
  • normocytární normochromní anémie, mírná leukopenie a trombocytopenie
  • často zvýšená sedimentace,
  • hyperkalcemie,
  • renální funkce – zvýšená urea a kreatinin,
  • vyšetření LD, thymidinkinázy a beta₂-mikroglobulinu, hyperurikémie – jejich zvýšené hodnoty mají negativní prognostický význam.

Klinická stádia a varianty

Klinická stádia

Klasifikace dle Durieho a Salmona:

• klinické stádium I – koncentrace paraproteinu IgG < 50 g/l, nebo IgA < 30 g/l, proteinurie < 4 g/24 hodin, bez osteolytických změn bez hyperkalcemie,
• klinické stádium II – hodnoty jsou mezi stadii I a III,
• klinické stádium III – koncentrace paraproteinu IgG > 70 g/l, nebo IgA >50 g/l, proteinurie > 12 g/24 hodin, mnohočetné ložiska v kostech, hyperkalcemie > 2,75 mmol/l, koncentrace hemoglobinu < 85 g/l,
• subklasifikace A, B podle hodnoty sérového kreatininu (postižení funkce ledvin),
  • subklasifikace A – sérový kreatinin ≤ 177 μmol/l,
  • subklasifikace B – sérový kreatinin > 177 μmol/l.

Klinické varianty

Asymptomatický myelom,

• doutnající myelom,
• indolentní myelom,
• mnohočetný myelom stadia I,

symptomatický myelom,

• mnohočetný myelom stadia II a III,
• solitární plazmocytom.

Terapie

• Pokud je myelom asymptomatický, neléčí se, pouze se sleduje,
• pokud je symptomatický, léčí se:
  • mladší pacienti jsou indikováni k autologní transplantaci krvetvorných buněk,
  • starší pacienti jsou indikováni k chemoterapii,

• chemoterapie – standardně se používá cyklofosfamid a dexametazon (případně thalidomid), od r. 2009 v ČR registrován pro primoléčbu bortezomib
• radioterapie – u bolestivých kostních ložisek,
• paliativní léčba – u pacientů se závaznými komorbiditami, melfalan a prednizon, případně radioterapie.

Ostatní vzácnější malignity skeletu

• adamantinom dlouhých kostí
• chordom
• maligní fibrózní histiocytom
• fibrosarkom
• liposarkom

Odkazy

Související články

• Benigní nádory skeletu

Použitá literatura

• DUNGL, P., et al. Ortopedie. 1. vydání. Praha : Grada Publishing, 2005. ISBN 80-247-0550-8.

• SOSNA, A., P. VAVŘÍK a M. KRBEC, et al. Základy ortopedie. 1. vydání. Praha : Triton, 2001. ISBN 80-7254-202-8.

• GALLO, Jiří, et al. Ortopedie pro studenty lékařských a zdravotnických fakult. 1. vydání. Olomouc : Univerzita Palackého v Olomouci, 2011. ISBN 978-80-244-2486-6.