Mechanismus hyperglykémií indukovaného poškození tkání

Z WikiSkript

Dlouhotrvající hyperglykémie nastává při inzulinové rezistenci nebo při diabetes mellitus. Vede k pozdějším komplikacím, které snižují délku a kvalitu života.

Mechanismy působení hyperglykémie

Polyolová cesta

Glukóza, katalyzovaná aldózareduktázou, se přemění na sorbitol (NADPH → NADP+). Zvýšená spotřeba redukovaných koenzymů způsobí nedostatečnou regeneraci glutathionu (snížení antioxidační ochrany, zvýšení oxidačního stresu).

Sorbitol nemůže přecházet skrz plazmatickou membránu. Tím mění osmolaritu buněk a dochází ke vzniku edému. Může se přeměnit na fruktózu, za vzniku redukovaných koenzymů (NAD → NADH).

Polyolová cesta

Za fyziologické situace slouží polyolová cesta k odstranění toxických aldehydů.

Tvorba superoxidu

Nadbytečné množství redukovaných koenzymů (vzniklých při přeměně sorbitolu na fruktózu) způsobí blok komplexu III v mitochondriích. Koenzym Q zůstává redukovaný a dochází ke vzniku superoxidu.

Superoxid aktivuje jaderné poly-ADP-ribózy-polymerázy (PARP), které vedou k akumulaci metabolitů glykolýzy. Zároveň aktivuje polyolovou, hexosaminovou i PKC cestu. To vede ke zvýšení cévních komplikací.

Jednotlivé metabolismy glukózy při hyperglykémii

Hexosaminová cesta

Uvnitř buněk dochází k přeměně glukózy na glukosamin-6-fosfát, který se dále mění na UDP-N-acetyl-glukosamin. Váže se na serinová a threoninová rezidua a modifikuje transkripční faktory. Následkem toho dochází ke zvýšené expresi prozánětlivých a prokoagulačních faktorů.

Cesta proteinkinázy C

Dihydroxyaceton vznikající v průběhu glykolýzy se přeměňuje na glycerolfosfát, potažmo na diacylglycerol, který aktivuje proteinkinázu C. Působení PKC se projeví zvýšenou koagulací, vazokonstrikcí a tím uzávěrem cév, který vede k ischémii. Dále působí prozánětlivě a poškozuje proteiny a DNA.

Ischémie
Zánět a poškození tkání
  • Již zmíněný PAI-1.
  • Zvýšená exprese nekrotizujícího faktoru (NF-κB) – podmiňuje tvorbu cytokinů a růstových faktorů.
  • Zvýšené množství NADPH-oxidáz – vzestup ROS (oxidativní poškození tkání).

Zvýšená tvorba angiogenetického VEGF (vascular endothelial growth factor) způsobí angiogenezi v některých orgánech (např. sítnice – retinopatie).

Cesta AGEs

Konečné produkty pokročilé glykace (AGEs) vznikají při reakci karbonylové skupiny redukujícího sacharidu s aminoskupinou bílkoviny. AGEs pak interagují s RAGE, čímž spouští tvorbu cytokinů a růstových faktorů.

Searchtool right.svg Podrobnější informace naleznete na stránce Tvorba AGEs.

Molekulární podklad orgánových změn při dlouhotrvající hyperglykémii

Poškození zraku

Nahromaděním sorbitolu v oční čočce dochází k zadržování vody, která omezuje transparentnost čočky (zakalení čočky, katarakta).

Zhoršení vedení vzruchů neurony

Nahromadění sorbitolu ve Schwannových buňkách a v neuronech narušuje vedení axonem (polyneuropatie). Poškozuje především vegetativní řízení, reflexy a čití. Buňky produkují proti edému kompenzačně myoinositol, který jim pak ovšem chybí pro jiné funkce.

Oslabení imunitního systému

Buňky, které neabsorbují v dostatečné míře glukózu, se v důsledku extracelulární hyperosmolarity svrašťují. U lymfocytů vede svrašťování k omezení jejich funkce, jako je například tvorba superoxidu (důležité pro imunitní obranné reakce).

Pacienti s diabetem vykazují zvýšený sklon k infekcím, jako například infekce kůže (furunkl) nebo ledvin (polynefritis). Infekce potom zvyšují potřebu inzulinu, protože vedou k většímu uvolňování jeho antagonistů.

Tromboembolické komplikace

Hyperglykémie podporuje tvorbu plazmatických proteinů obsahujících sacharidy (fibrinogen, haptoglobin, α2-makroglobulin, koagulační faktory V a VIII). Takovým způsobem se může zvýšit pohotovost ke srážení, viskozita krve a tromboembolické riziko.

Diabetická angiopatie a její vliv na orgánové systémy

Makulární edém na podkladě diabetické retinopatie

Vazbou glukózy na volné aminoskupiny proteinů a následným nevratným přeskupením vznikají AGEs (advanced glycation end products), které se více vyskytují ve stáří. AGEs se váží na receptory buněčné membrány a mohou tím podporovat ukládání kolagenu v bazálních membránách cév. Tvorba pojivové tkáně je částečně stimulována TGF, navíc vlákna kolagenu mohou být měněna glykací. Obojí změny způsobují ztluštění bazálních membrán se sníženou propustností a zúžením lumina (mikroangiopatie).

Porucha sítnice

Na sítnici oka vznikají jako následek mikroangiopatie změny, které mohou nakonec vést k oslepnutí (retinopatie).

Porucha ledvin

V ledvinách vzniká glomeruloskleróza (Kimmelstielův-Wilsonův syndrom), která může vést k proteinurii, poklesu GF zánikem glomerulů, hypertenzi a insuficienci ledvin. Na základě vysoké koncentrace AMK v plazmě vzniká hyperfiltrace dosud intaktních glomerulů, které jsou tím rovněž poškozeny.

Poruchy kardiovaskulárního systému

Hypertenze podporuje (ve spojení se vzestupem VLDL v krvi a zvýšenou koagulační pohotovostí) vznik makroangiopatií, které mohou vést k dalšímu poškození ledvin, srdečnímu a mozkovému infarktu a k uzavření periferních cév.

Poruchy v erytrocytech

Glukóza může reagovat s hemoglobinem HbA na HbA1c, jehož zvýšená koncentrace v krvi nasvědčuje už déle trvající, popřípadě opakované hyperglykémii. HbA1c vykazuje vyšší afinitu ke kyslíku než HbA, a proto jej na periferii hůře uvolňuje. Trvající nedostatek inzulinu vede k poklesu 2,3-bisfosfoglycerátu (BPG) v erytrocytech, který jako alosterický regulátor hemoglobinu snižuje jeho afinitu ke kyslíku. Nedostatek BPG má tedy za následek také zvýšenou afinitu HbA ke kyslíku.

Poruchy u těhotných

U diabetických rodiček se ve větší míře rodí hypertrofičtí novorozenci, následkem zvýšené koncentrace AMK v krvi, která by mohla vyvolat větší sekreci somatropinu (STH).

Mezi pozdní komplikace diabetu patří diabetická makroangiopatie, která je totožná s aterosklerózou u nemocných bez diabetu a diabetická mikroangiopatie.

Albuminurie a mikroalbuminurie

Albuminurie je druh selektivní proteinurie, kdy je do moči vylučován téměř výhradně albumin – krevní bílkovina o nižší molekulové hmotnosti.

Definice

  • dle výsledku biochemického vyšetření moči lze rozlišit[1]:
Albuminurie
mg/24 hod μg/min mg/mmol kreatininu
norma < 30 < 20 < 3,5
mikroalbuminurie 30–300 20–200 3,5–35
(makro)albuminurie > 300 > 200 > 35

CAVE!!! Nález mikroalbuminurie je typický pro diabetickou nefropatii. Pokud máme na toto onemocnění podezření, měla by se u diabetiků vždy vyšetřit mikroalbuminurie, nikoli pouze proteinurie (spolu s vyšetřením očního pozadí).

Mikroalbuminurie


Močová exkrece albuminu fyziologicky nepřesahuje 30 mg/24 hodin (tj. 20 μg/min nebo asi 15–20 mg/l)[2]. Běžnými testy na proteinurii (pomocí diagnostických proužků, zkouškou s kyselinou sulfosalicylovou) však lze prokázat bílkovinu, až když koncentrace albuminu přesáhne asi 150 mg/l, tj. když je prakticky 10× zvýšená[3]. Ztráty „malých množství“ albuminu (30–300 mg/24 hod) označujeme termínem mikroalbuminurie. Jsou prokazatelné imunochemickými metodami.

Screeningové vyšetření mikroalbuminurie je cenné zejména u pacientů trpících diabetem mellitus 2. typu, ale i u ostatních poruch metabolismu glukózy a u hypertoniků. Nález malých množství albuminu v moči je časnou známkou komplikací těchto onemocnění, zejména diabetické či hypertenzní nefropatie a vaskulopatie, a bývá důvodem k zintenzivnění léčby.

Mikroalbuminurie je velmi citlivým ukazatelem poškození glomerulárního aparátu. Je to dáno tím, že albumin v malém množství prochází glomerulární membránou i fyziologicky. Za normálních okolností je ovšem téměř zcela resorbován v proximálních tubulech. Kapacita tubulární resorpce albuminu je však prakticky vyčerpána už při fyziologické filtraci albuminu; jakékoliv zvýšení koncentrace této bílkoviny v glomerulárním filtrátu proto vede k rychlému nárůstu koncentrace albuminu v definitivní moči[3].

Pro monitorování progrese onemocnění a řízení léčby je třeba albuminurii kvantifikovat přesněji. Stanovuje se albumin v moči sbírané přes noc a ztráty se přepočítávají na μg albuminu za minutu. Hodnoty menší než 100 μg/min obvykle odpovídají reverzibilnímu poškození, které může být ovlivněno pečlivou kompenzací diabetu a arteriální hypertenze[2].

Jinou možností je stanovení albuminu v prvním vzorku ranní moči a vypočítání poměru albumin/kreatinin. Fyziologicky se tento index pohybuje kolem 2,8–22,8 g albuminu na mol kreatininu[3].

Aby mělo vyšetření mikroalbuminurie výpovědní hodnotu, je třeba vyloučit uroinfekci.

Odkazy

Zdroj

Reference

  1. RYŠAVÁ, Romana: Sekundární glomerulonefritidy. [Přednáška pro 5. ročník 1. LF UK (nefrologie, všeobecné lékařství)]. Praha, 7.1.2011.
  2. a b ZIMA, Tomáš, et al. Laboratorní diagnostika. 2. vydání. Praha : Galén a Karolinum, 2007. 906 s. s. 106-7, 121-2. ISBN 978-80-246-1423-6.
  3. a b c RACEK, Jaroslav, et al. Klinická biochemie. 2. vydání. Praha : Galén, 2006. 329 s. s. 170. ISBN 80-7262-324-9.