Mechanismus hyperglykémií indukovaného poškození tkání

Z WikiSkript

Molekulární podklad orgánových změn při dlouhotrvající hyperglykémii

Dlouhotrvající hyperglykémie při diabetes mellitus vede k pozdním komplikacím. Glukóza se v buňkách, které disponují enzymem aldózoreduktázou, redukuje na sorbitol; tento polyalkohol nemůže procházet buněčnou membránou, jeho koncentrace v buňkách stoupá a vede k jejich edému.

Redukce glukózy na sorbitol

Poškození zraku

Nahromaděním sorbitolu v oční čočce dochází k zadržování vody, která omezuje transparentnost čočky (zakalení čočky, katarakta).

Zhoršení vedení vzruchů neurony

Nahromadění sorbitolu ve Schwannových buňkách a v neuronech narušuje vedení axonem (polyneuropatie) a poškozuje především vegetativní řízení, reflexy a čití. Buňky produkují proti edému kompenzačně myoinositol, který jim pak ovšem chybí pro jiné funkce.

Oslabení imunitního systému

Buňky, které neabsorbují v dostatečné míře glukózu, se v důsledku extracelulární hyperosmolarity svrašťují. U lymfocytů vede svrašťování k omezení jejich funkce, jako je například tvorba superoxidu, důležitá pro imunitní obranné reakce.

Pacienti s diabetem vykazují zvýšený sklon k infekcím, jako například infekce kůže (furunkl) nebo ledvin (polynefritis). Infekce potom zvyšují potřebu inzulinu, protože vedou k většímu uvolňování jeho antagonistů.

Tromboembolické komplikace

Hyperglykémie podporuje tvorbu plazmatických proteinů obsahujících sacharidy (fibrinogen, haptoglobin, α2-makroglobulin, koagulační faktory V a VIII); takovým způsobem se může zvýšit pohotovost ke srážení, viskozita krve a tromboembolické riziko.

Diabetická angiopatie a její vliv na orgánové systémy

Makulární edém na podkladě diabetické retinopatie

Vazbou glukózy na volné aminoskupiny proteinů a následným nevratným přeskupením vznikají AGEs (advanced glycation end products), které se více vyskytují ve stáří. AGEs se váží na receptory buněčné membrány a mohou tím podporovat ukládání kolagenu v bazálních membránách cév. Tvorba pojivové tkáně je částečně stimulována TGF, navíc vlákna kolagenu mohou být měněna glykací. Obojí změny způsobují ztluštění bazálních membrán se sníženou propustností a zúžením lumina (mikroangiopatie).

Na sítnici oka vznikají jako následek mikroangiopatie změny, které mohou nakonec vést k oslepnutí (retinopatie). V ledvinách vzniká glomeruloskleróza (Kimmelstielův-Wilsonův syndrom), která může vést k proteinurii, poklesu GF zánikem glomerulů, hypertenzi a insuficienci ledvin. Na základě vysoké koncentrace AMK v plazmě vzniká hyperfiltrace dosud intaktních glomerulů, které jsou tím rovněž poškozeny. Hypertenze podporuje, ve spojení se vzestupem VLDL v krvi a zvýšenou koagulační pohotovostí, vznik makroangiopatií, které mohou vést k dalšímu poškození ledvin, srdečnímu a mozkovému infarktu a k uzavření periferních cév. Glukóza může reagovat s hemoglobinem HbA na HbA1c, jehož zvýšená koncentrace v krvi nasvědčuje už déle trvající, popřípadě opakované hyperglykémii. HbA1c vykazuje vyšší afinitu ke kyslíku než HbA a proto jej na periferii hůře uvolňuje. Trvající nedostatek inzulinu vede k poklesu 2,3-bisfosfoglycerátu (BPG) v erytrocytech, který jako alosterický regulátor hemoglobinu snižuje jeho afinitu ke kyslíku. Nedostatek BPG má tedy za následek také zvýšenou afinitu HbA ke kyslíku. U diabetických rodiček se ve větší míře rodí hypertrofičtí novorozenci, následkem zvýšené koncentrace AMK v krvi, která by mohla vyvolat větší sekreci somatropinu (STH).

Pozdní komplikace diabetu

  • Diabetická makroangiopatie, která je totožná s aterosklerózou u nemocných bez diabetu.
  • Diabetická mikroangiopatie.

AGE látky a jejich význam pro rozvoj pozdních komplikací diabetu

Bílkoviny, vznikající glykací (zejména při diabetu) jsou označovány AGE (advanced glycation end products). Glykaci, tj. neenzymové glykosylaci, podléhají i bílkoviny ve tkáních. Bílkoviny, které mají krátký biologický poločas, se stačí odbourávat a vyloučit z organismu.

Naproti tomu bílkoviny s dlouhým poločasem mohou podléhat následným změnám: Oxidací molekuly navázaného cukru vznikají další reaktivní skupiny, které se mohou vázat na jiné místo téže bílkoviny i na sousední molekuly bílkovin. Tím vzniká tzv. křížová vazba, která působí zmenšenou pohyblivost bílkovin. Po týdnech až měsících tak dochází k ireverzibilní přeměně na tzv. AGE–látky, konečné produkty pokročilé glykace, které mají již zcela odlišné vlastnosti než původní bílkoviny a jsou na rozdíl od předcházejících produktů toxické.

Mezi dosud známé reaktivní látky, zařazované mezi AGE patří např. pentozidin či karboxymetyllizin. K bílkovinám s dlouhým biologickým poločasem patří např. bílkoviny cévního endotelu, retiny, myelinových obalů nervových vláken či glomerulárních membrán. Výše popsané změny těchto bílkovin mohou být molekulárním podkladem rozvoje diabetických komplikací, jako slepota při diabetické retinopatii, polyneuritida, diabetická glomeruloskleróza vedoucí k renální insuficienci, gangréna dolních končetin apod. Vznik AGE-látek v peritoneální membráně u pacientů se selháním ledvin léčených peritoneální dialýzou může být příčinou ztráty ultrafiltrační schopnosti této membrány; dialyzační roztok totiž obsahuje významné množství glukózy.

Albuminurie a mikroalbuminurie

Albuminurie je druh selektivní proteinurie, kdy je do moči vylučován téměř výhradně albumin – krevní bílkovina o nižší molekulové hmotnosti.

Definice

  • dle výsledku biochemického vyšetření moči lze rozlišit[1]:
Albuminurie
mg/24 hod μg/min mg/mmol kreatininu
norma < 30 < 20 < 3,5
mikroalbuminurie 30–300 20–200 3,5–35
(makro)albuminurie > 300 > 200 > 35

CAVE!!! Nález mikroalbuminurie je typický pro diabetickou nefropatii. Pokud máme na toto onemocnění podezření, měla by se u diabetiků vždy vyšetřit mikroalbuminurie, nikoli pouze proteinurie (spolu s vyšetřením očního pozadí).

Mikroalbuminurie


Močová exkrece albuminu fyziologicky nepřesahuje 30 mg/24 hodin (tj. 20 μg/min nebo asi 15–20 mg/l)[2]. Běžnými testy na proteinurii (pomocí diagnostických proužků, zkouškou s kyselinou sulfosalicylovou) však lze prokázat bílkovinu, až když koncentrace albuminu přesáhne asi 150 mg/l, tj. když je prakticky 10× zvýšená[3]. Ztráty „malých množství“ albuminu (30–300 mg/24 hod) označujeme termínem mikroalbuminurie. Jsou prokazatelné imunochemickými metodami.

Skríninkové vyšetření mikroalbuminurie je cenné zejména u pacientů trpících diabetem mellitem 2. typu, ale i u ostatních poruch metabolismu glukózy, a u hypertoniků. Nález malých množství albuminu v moči je časnou známkou komplikací těchto onemocnění, zejména diabetické či hypertenzní nefropatie a vaskulopatie, a bývá důvodem k zintenzivnění léčby.

Mikroalbuminurie je velmi citlivým ukazatelem poškození glomerulárního aparátu. Je to dáno tím, že albumin v malém množství prochází glomerulární membránou i fyziologicky. Za normálních okolností je ovšem téměř zcela resorbován v proximálních tubulech. Kapacita tubulární resorpce albuminu je však prakticky vyčerpána už při fyziologické filtraci albuminu; jakékoliv zvýšení koncentrace této bílkoviny v glomerulárním filtrátu proto vede k rychlému nárůstu koncentrace albuminu v definitivní moči[3].

Pro monitorování progrese onemocnění a řízení léčby je třeba albuminurii kvantifikovat přesněji. Stanovuje se albumin v moči sbírané přes noc a ztráty se přepočítávají na μg albuminu za minutu. Hodnoty menší než 100 μg/min obvykle odpovídají reverzibilnímu poškození, které může být ovlivněno pečlivou kompenzací diabetu a arteriální hypertenze[2].

Jinou možností je stanovení albuminu v prvním vzorku ranní moči a vypočítání poměru albumin/kreatinin. Fyziologicky se tento index pohybuje kolem 2,8–22,8 g albuminu na mol kreatininu[3].

Aby mělo vyšetření mikroalbuminurie výpovědní hodnotu, je třeba vyloučit uroinfekci.

Odkazy

Reference

  1. RYŠAVÁ, Romana: Sekundární glomerulonefritidy. [Přednáška pro 5. ročník 1. LF UK (nefrologie, všeobecné lékařství)]. Praha, 7.1.2011.
  2. a b ZIMA, Tomáš, et al. Laboratorní diagnostika. 2. vydání. Praha : Galén a Karolinum, 2007. 906 s. s. 106-7, 121-2. ISBN 978-80-246-1423-6.
  3. a b c RACEK, Jaroslav, et al. Klinická biochemie. 2. vydání. Praha : Galén, 2006. 329 s. s. 170. ISBN 80-7262-324-9.