Dědičné metabolické poruchy/Léčba onemocnění způsobených poruchami metabolismu aminokyselin a sacharidů

Z WikiSkript

Léčba DMP způsobených poruchami metabolismu AMK a sacharidů

V současné době známo asi 850 metabolických onemocnění, z nich léčitelných nebo dietou ovlivnitelných je cca 70. (dle přednášky léčitelná 1/3 všech DMP). Většinou AR, méně GR, vzácně AD dědičnost.

Léčebné postupy:

  1. Snížení množství nahromaděného substrátu = dieta nebo inhibice metabolické cesty na úrovni nějakého enzymu;
  2. náhrada chybějícího produktu – hlavně u poruch beta oxidace mastných kyselin;
  3. snížení toxického vlivu metabolitů;
  4. stimulace zbytkové aktivity enzymů;
  5. nahrazení chybějícího enzymu.

Tam, kde není léčba možná, je snaha alespoň mírnit projevy onemocnění a přidružené komplikace. Hlavní snahou je diagnostika na genové úrovni, s možností predikce a genetického poradenství v rodině. Léčba je velmi nákladná, pohybuje se v řádech statisíců až milionů korun (například PKU 250 000 Kč/pacient/rok, tyrosinémie 1 000 000 Kč/pacient/rok).

  1. Snížení množství nahromaděného substrátu.
    1. Dieta je založená na omezeném přívodu dané nestravitelné AMK a potravinových doplňcích, jako jsou směsi aminokyselin, vitaminů, minerálů. Dietu lze uplatnit jen tehdy, není-li AMK syntetizována v organismu.
    2. Inhibice metabolické cesty na úrovni nějakého enzymu:
      • Tyrosinémie I. typu – deficit fumarylacetoacetasy;
        • léčba nitisonem – blokuje přeměnu hydroxyfenylpyruvátu na homogentisát.
  2. Náhrada chybějícího produktu – hlavně u poruch beta oxidace MK.
    • Produkt může příznivě ovlivnit klinický průběh, např. podání sacharidů u glykogenóz (GSD), argininu nebo citrulinu u poruch cyklu močoviny nebo tyrosinu u PKU.
  3. Snížení toxicity – org. acidurie, syndrom javorového sirupu.
  4. Stimulace zbytkové aktivity enzymů – farmakologické chaperony.
    • Fáze klinického testování – jak zabránit degradaci špatně sbalených enzymů, přestože mají zbytkovou aktivitu (i ta může příznivě ovlivnit průběh onemocnění).
  5. Náhrada deficitního enzymu;
    1. transplantace orgánů – játra – glykogenózy, org. acidurie × vysoká mortalita;
    2. podávání enzymů využitím endocytózy;
      • Gaucherova nemoc – dodávání glukocerebrosidasy (vazba přes M6PR na mikrofázích) × vysoké náklady, neprochází přes hematoencefalickou bariéru, tzn. neovlivní poruchy CNS;
    3. genová terapie – fáze výzkumu.

Poruchy metabolizmu aminokyselin[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Fenylketonurie[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • 1:6 000;
  • deficit fenylalaninhydroxylázy;
  • hromadění fenylalaninu v organismu vede k poruchám CNS (mentální retardace, demence…);
  • léčba: nízkobílkovinná dieta – kombinace bezlepkové, bezlaktózové a nízkobílkovinné diety;
    • zamezit konzumaci masa, mléka, obilnin (tzn. jídel z mouky), cereálií, ořechů, luštěnin, většiny druhů ovoce a zeleniny a umělého sladidla aspartamu;
    • pacienti mohou jíst potraviny ze speciálních prodejen, med, rostlinné a živočišné tuky (máslo, sádlo) a přesně odvážené dávky ovoce a zeleniny;
    • přísným dodržením diety lze odvrátit mentální retardaci a zajistit tak jedinci normální život – dieta je celoživotní (i když se soudí, že ve vyšším věku již vysoké hladiny fenylalaninu mozek nepoškozují).

Homocystinurie[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • 1:83 000, dle některých autorů až 1:15 000.
  • Porucha cystathion-beta-syntázy (buď porucha aktivity nebo deficit).
  • Porucha přeměny methioninu na cystein, hromadění cysteinu a homocysteinu v organismu.
  • Zvláštní formou je tzv. remetylační forma, kdy nedochází ke zpětné přeměně homocysteinu na methionin. Tato forma je vzácnější, ale i vážnější.
  • Homocystein toxicky působí na CNS, skelet, oči a cévní endotel.
  • Snahou terapie je snížit koncentraci homocysteinu a optimalizovat hladinu methioninu.
  • Dvě cesty:
    1. část pacientů dobře reaguje na kombinaci podávání vysokých dávek vitaminu B6 (až několik set miligramů za den) a kyseliny folové (5–10 mg/den), ale reakce na léčbu se může projevit až za několik týdnů;
    2. druhým způsobem terapie je nízkobílkovinná dieta se sníženým obsahem methioninu a syntetické doplňky esenciálních AMK.
      • Zakázané potraviny[1]:
        • všechny druhy masa (kuřecí, drůbeží, vepřové, hovězí, zvěřina, ryby…), vnitřnosti, uzeniny, salámy, šunka, tlačenky, jitrnice, masové konzervy a jakékoli jiné masné a rybí výrobky;
        • tvrdé sýry, tavené sýry, nízkotučný tvaroh i jiné nízkotučné mléčné výrobky;
        • vejce jako samostatný pokrm;
        • luštěniny – všechny druhy (fazole, čočka, hrách, sója…);
        • ořechy, mandle.
    • Při neuspokojivých výsledcích diety je možno podat betain, který také snižuje koncentraci homocysteinu v těle (dospělí 6–9 g/den) – pomáhá jeho demethylaci na methionin.
    • Úspěch léčby závisí především na včasné diagnostice choroby a zavedení diety – sníží se tím míra mentální retardace, pozdější nástup dislokace čočky, omezení počtu a rozsahu křečí a riziko tromboembolie.

Tyrosinémie typ I[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

V organismu se hromadí nejen tyrosin (lze najít zvýšené hodnoty v krvi), ale i metabolity jeho přeměny (hlavně sukcinylaceton – zvýšené hodnoty v moči). Působí toxicky především na játra a buňky ledvinných tubulů. Typy II a III jsou vzácnější a jejich příznaky mírnější.

  • 1:100 000.
  • Porucha aktivity fumarylacetoacetát hydrolázy (FAH).
Subtypy dle manifestace
  • akutní – do 6. měsíce věku;
  • subakutní – mezi 6. měsícem a 1. rokem;
  • chronický – po 1. roce;
Léčba
  • Založená na nízkobílkovinné dietě a doplňcích esenciálních aminokyselinách bez fenylalaninu a tyrosinu.
  • Je snaha udržovat hodnoty tyrosinu v krvi dětí na 250–500 µmol/l, podle toho se pak stanoví množství povolených bílkovin v potravě a k tomu množství preparátu.
  • Dále je důležité monitorovat hladiny karnitinu a vápníku a případně je také dodávat.
  • Podávání nitisonu (Orfadin) – zvýšil přežívání ze dvou let na pět let (pozdější rozvoj hepatocelulárního karcinomu).
  • Zamezuje degradaci tyrosinu (je inhibitorem 4-hydroxyfenylpyruvátdioxygenázy).
  • Úspěšná je transplantace jater.

Organické acidurie[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Většinou se jedná o poruchy některého z enzymů v katabolismu větvených aminokyselin (leucin, isoleucin, valin), což vede ke zvýšenému vylučování karboxylových kyselin v moči. Společnými příznaky jsou toxické poškození mozku, pozitivita ketolátek, acidóza a hypoglykémie. Tato onemocnění jsou autosomálně recesvně dědičná.

Léčba
  • Akutní léčba: snaha o kompenzaci akutního stavu – infuze glukózy.
  • Dialýza a výměnná transfuze krve pro odstranění nadbytku ketolátek a podobně.
  • Celoživotní dieta se sníženým obsahem bílkovin a doplňky esenciálních aminokyselin.
  • Suplementace L-karnitinu a u isovalerové acidurie i L-glycinu.
  • Část pacientů pozitivně reaguje na podávání OH-kobalaminu a doporučuje se i metronidazol (omezuje růst střevních bakterií a zamezuje tak produkci propionové kyseliny, z které metabolickou přeměnou vzniká methylmalonová kyselina).
  • Prognóza se liší i u jednotlivých typů a závisí na včasné diagnostice.
  • I přes včasnou léčbu nemá 10–30 % pacientů dobré vyhlídky.
  • Například pacienti s leucinózou žijí většinou normální život s občasnými stavy metabolické dekompenzace, ale většinou u nich pozorujeme nižší inteligenci než u vrstevníků
  • U pacientů s methylmalonovou aciduríí je prognóza špatná.

Poruchy cyklu močoviny[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Nejčastější poruchou v močovinovém cyklu je X-vázaný deficit OTC (ornithintraskarbamoylázy), která se uplatňuje při přeměně karbamoylfosfátu na citrulin (viz cyklus močoviny).

  • Spojeny s výskytem hyperamonémie a v počátcích s respirační alkalózou.
  • Rozvoj možný v každém věku, největší riziko je u novorozenců a kojenců.
  • Příznaky: zvracení, letargie, těžká neurologická postižení způsobená toxickými hladinami amoniaku v plazmě (>400 μmol/L).
  • Amoniak zvyšuje transport některých látek přes hematoencefalickou bariéru (např. tryptofan).
Léčba
  • Nízkobílkovinná dieta;
  • potravinové směsi esenciálních aminokyselin;
  • snaha odstranit přebytečný dusík jinými metabolickými cestami – podávání benzoátu sodného (konjuguje s glycinem na hipurát, který se rychle vylučuje), fenylacetátu nebo fenylbutyrátu (fenylacetát konjuguje s glutaminem na fenylglutamin, který je opět vyloučen močí; na 1 mol benzoátu 1 mol dusíku, na 1 mol fenylacetátu 2 moly dusíku);
  • snaha udržet hladiny amoniaku v normě a přitom zajistit dostatek bílkovin pro normální rozvoj.
Prognóza
  • I přes agresivní léčbu je velmi špatná, nepřímo úměrná věku při rozvoji choroby.

Poruchy metabolizmu sacharidů a jejich léčba[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Galaktosémie[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • 1:40 000–60 000.
  • Porucha aktivity galaktóza-1-P-uridyltransferázy (GALT).
  • V organismu se hromadí galaktóza-1-P – metabolizuje se náhradní cestou na galaktitol, který je detekován v moči.
  • Obě tyto látky působí toxicky na játra, mozek, ledviny a oční čočku.
  • Léčba: bezlaktózová a nízkogalaktózová dieta (nestačí bezmléčná dieta).
  • Přítomnost galaktózy je v těchto potravinách:
    • ovoce a některé obiloviny, zelenina (kapusta, květák, řepa, růžičková kapusta, zelí, rajčata) a luštěniny (hrách, sója, fazole, čočka); dále je nutno vyloučit z jídelníčku kakao, čokoládu, smetanové zmrzliny, mandle, ořechy, skořici.
  • Galaktózu však dietou nelze vyloučit zcela.
  • Je třeba kontrolovat i některé léky a vitaminové doplňky, protože galaktóza bývá jejich součástí.
  • Přesto nemusí být dlouhodobá prognóza zcela příznivá, v těle může docházet k vlastní syntéze galaktózy z glukózy („self intoxication), intrauterinnímu přenosu placentární krví.
  • I přes dodržování diety tak sledujeme poruchy řeči, mentální retardaci, poruchy orientace v prostoru a u dívek v dospívání periferní ovariální selhání (typ hypogonadismu).

Poruchy metabolizmu fruktózy[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • Hereditární intolerance fruktózy.
  • Jedná se o deficit aldolázy B (fruktóza-1,6-bifosfát aldoláza) – štěpí fruktózu-1-fosfát.
  • Pacienti vedou normální život, pouze požití fruktózy (sacharózy či sorbitolu) vyvolá akutní hypoglykémii a gastrointestinální obtíže, nauzeu, zvracení, neklid, pocení, třes, letargii a nakonec apatii, kóma, záškuby a křeče.
  • Není-li rozpoznána (tedy při stálém podávání fruktózy) dochází k neprospívání, jaternímu postižení, hepatomegalii, žloutence, zvýšené krvácivosti, otokům, ascitu a projevům proximální renální tubulární dysfunkce.
Léčba
  • akutní intoxikace – intenzivní péče a podpůrná péče (např. podání mražené plazmy);
  • vyloučení fruktózy ze stravy – náhrada glukózou, maltózou a škrobem (aby se předešlo zvýšení podílu tuků ve stravě);
  • substituce vitaminů (zabránit hypovitaminóze způsobené vyloučením ovoce a zeleniny ze stravy).
  • Cave: některé léky mohou obsahovat fruktózu (sirupy, roztoky imunoglobulinů).
  • Nebezpečí při každé hospitalizaci – život ohrožující infuze fruktózy.
  • Prognóza je výborná.

Glykogenózy (GSD)[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • Dědičné metabolické poruchy způsobené poruchami degradace glykogenu, glykolýzy a paradoxně i poruchami syntézy glykogenu.
    1. Jaterní
      • často hypoglykémie, výrazná hepatomegalie a opožděný růst, někdy kardiomyopatie;
      • manifestace jaterní cirhózou až jaterním selháním.
    2. Svalové
      • intolerance cvičení s myalgií a svalovými křečemi, které jsou často následovány rhabdomyolýzou a myoglobinurií;
      • všechny symptomy jsou reverzibilní v klidu.
    3. Generalizované
Léčba
  • primárně dietní – snaha zabránit hypoglykémii a potlačit sekundární metabolickou dekompenzaci;
  • časté krmení ve dne a u GSD I a u některých pacientů s GSD III kontinuální noční krmení nasogastrickou sondou.

Mukopolysacharidózy[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Většinou jsou podmíněny poruchou enzymů v degradační cestě mukopolysacharidů, transportními poruchami, poruchami lyzosomálního transportu, galaktosialidózou.

  • AR děděné, MPS II (Hunterův sy) je AD.
  • Klinické příznaky a funkční odchylky organismu nejsou zcela známé.
  • Lze uvést poruchy CNS, dysmorfie tváří, kostní dysplazie a obstrukce horních cest dýchacích.
Léčba
  • neléčitelné;
  • omezeny na paliativní léčbu;
  • u MPS I se provádí transplantace hematopoetických buněk, popřípadě substituce chybějícího enzymu, u ostatních se postupy teprve zavádějí do praxe.


Odkazy[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Související články[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Reference[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  1. Informační brožurka pro pacienty. Homocysteinurie z deficitu CBS. 2004. Dostupné také z URL <https://www.nspku.cz/assets/other/hcu-brozura-f5fc97a9010c2b7fa25616e7bf3c5c78a3a8ea5add218578d6eb60d0d9544c6b.pdf>.

Použitá literatura[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Doporučená literatura[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]