Hurá!   WikiSkripta jsou v novém! Vzhled ale není jediná věc, která se změnila, pod kapotou je novinek mnohem víc. Podívejte se na podrobnosti.

Primární hypercholesterolemie

Z WikiSkripta

Jako familiární hypercholesterolémie (FH, též primární hypercholesterolémie) se označuje skupina tří poruch, které vedou k poruše vychytávání LDL částic prostřednictvím LDL receptoru (LDL-R). V důsledku toho se LDL částice hromadí v krevní plazmě, tj. stoupá LDL-cholesterol. Porucha vede k závažné izolované hypercholesterolémii (s prakticky normálními hladinami HDL-cholesterolu a triacylglycerolů). Bez adekvátní léčby způsobuje akcelerovanou aterosklerózu, která často vede k vážné až fatální koronární ischémii v mladém věku (mnohdy do 3. decenia)[1][2].

Příčinou může být:

  1. porucha LDL-receptoru (LDL-R),
  2. porucha apoproteinu B-100 (ApoB; zpravidla Arg3500 → Gln), který slouží jako ligand pro LDL-R,
  3. mutace genu pro proprotein konvertázu subtilisin/kexin 9 (PCSK9). [3].

Dědičnost je ve všech třech případech autozomálně dominantní, přičemž hypercholesterolémie je těžší u homozygotů než u heterozygotů.

Celková incidence v evropské populaci a v USA se pohybuje kolem 1:200.

Poruchy LDL receptoru[upravit | editovat zdroj]

Jde o primární hypercholesterolemii, která se dědí autosomálně dominantně. Incidence heterozygotů je 3–4 na 1 000 obyvatel a homozygotů 3–4 na 1 milion. Příčinou jsou různé mutace postihující gen pro LDL-receptor, který je umístěn na krátkém raménku 19. chromozomu. Postižení jedinci mají deficitní syntézu LDL-receptorů, nebo je tvoří normálně a porucha tkví v nemožnosti transportovat tyto receptory na povrch buňky, anebo je porušena vazba receptoru na lipoproteinovou částici; dále může váznout internalizace komplexu lipoprotein-receptor.

Lipidová depozita
Nažloutlá plošná kožní prominence v oblasti horních očních víček

Klinické příznaky: Nejčastějším projevem jsou šlachové xantomy a arcus senilis corneae před 45 lety věku. Základním rysem onemocnění jsou projevy předčasné aterosklerózy (ICHS).

  • U heterozygotů se xantomy a arcus corneae objevují ke konci dospívání, infarkt myokardu počátkem čtyřicítky.
  • U homozygotů se objevují příznaky už mnohem dříve, v dětství; bez léčby umírají většinou na akutní infarkt myokardu do 20 let.
Biochemický nález
Hlavním znakem je hypercholesterolemie:
  • u heterozygotů 7–15 mmol/l.
  • u homozygotů 16–23 mmol/l.
Fosfolipidy jsou také zvýšeny, zejména u homozygotů. Hyper-LDL-lipoproteinemie je konstantní; apoprotein B je rovněž značně zvýšen; poměr LDL-cholesterol / fosfolipidy je výrazně zvýšen, zatímco poměr HDL-cholesterol / fosfolipidy je snížen.
Patobiochemie
Jde o deficit LDL-receptorů (tj. apoB-receptorů) na povrchu fibroblastů, adipocytů a buněk hladké svaloviny (u homozygotů), nebo o jejich snížení (u heterozygotů). LDL se neodbourávají normálním způsobem, hromadí se v cirkulaci a poškozují stěnu cév. Zároveň je narušena regulace syntézy apoproteinu B – zvýšená syntéza v játrech a snížený katabolismus v extrahepatálních buňkách. LDL se neodbourávají pomocí regulovaných LDL-receptorů, ale jiným způsobem („scavenger“ cells – „zametací“ neboli „odklízecí“ buňky), LDL-cholesterol není internalizován v LDL-receptorových buňkách. Tím nedochází k inhibici klíčového enzymu pro syntézu cholesterolu, kterým je reduktáza hydroxymetylglutaryl-CoA (HMG-CoA-reduktáza); proto není potlačována syntéza cholesterolu v buňkách a je aktivována tvorba esterů cholesterolu, které se ukládají v intimě cévní stěny.
Prognóza
Riziko kardiovaskulární příhody je 25× vyšší než u normální populace, u homozygotů se riziko zvyšuje až 100×.
Léčení
  • U heterozygotů: dieta s nízkým obsahem cholesterolu a nasycených tuků (efekt není příliš velký: S-cholesterol klesá asi o 5–10 %). Je proto nutná farmakoterapie (už v dětství), tj. podávání léků snižujících hladinu cholesterolu (především inhibitory hydroxymethyl-glutaryl-CoA-reduktázy, tj. statiny).
  • U homozygotů: vysoké dávky statinů, popřípadě inhibitory PCSK9 (např. alirocumabStátní úřad pro kontrolu léčiv: alirocumab, evolocumabStátní úřad pro kontrolu léčiv: evolocumab). Mezi další možnosti patří zavedení portokaválního zkratu, eventuálně čeření krevního cholesterolu pomocí perfuze plazmy pacienta přes adsorpční kolonu s protilátkami proti LDL.

Familiární defekt ApoB[upravit | editovat zdroj]

Jde o genetický defekt v polypeptidu apolipoproteinu B-100. Bodovou mutací v poloze 3500 je zaměněn glutamin za arginin (odtud ApoB3500); tato změna molekuly apolipoproteinu B narušuje jeho schopnost vázat se na LDL-receptor. LDL částice se hromadí v plazmě, stoupá jak celkový cholesterol (7–10 mmol/l), tak především LDL-cholesterol a hladina ApoB. Diagnostika je založena na metodách molekulové biologie. Terapie je podobná jako u ostatních primárních hypercholesterolemií; statiny však nejsou tak účinné.

Poruchy PCSK9[upravit | editovat zdroj]

Proprotein konvertáza subtilisin/kexin typ 9 (PCSK9) je enzym ze skupiny proproteinových konvertáz, specifických serinových proteáz, které se syntetizují především v játrech. Přesný fyziologický význam této bílkoviny není známý. Jediným známým substrátem PCSK9 je sám tento enzym: v endoplasmatickém retikulu dochází k autokatalytickému štěpení jeho polypeptidového řetězce, přičemž odštěpená část molekuly zůstává pevně navázaná v aktivním centru, a PCSK9 tím ztrácí aktivitu.[4]

Po rozštěpení se PCSK9 secernuje do krve a může se navázat na LDL-R. Receptory pro LDL s navázanou PCSK9 se posléze rychle odbourávají v lysozomech. LDL-R nemohou být recirkulovány, namísto toho se odbourávají, takže zvýšení koncentrace PCSK9 vede k rychlému snížení dostupnosti LDL-R.

Některé mutace genu pro PCSK9, ale i mutace genu pro LDL-R, vedou ke zvýšení afinity LDL-R k PCKS9. V důsledku toho dochází k poklesu LDL-R na hepatocytech a dalších buňkách a k rozvoji hypercholesterolémie.[5] Expresi PCSK9, a tím i její plazmatickou koncentraci ovlivňuje celá řada faktorů – mj. mutace genů pro další bílkoviny (např. enzymy, které se podílejí na odbourávání PCSK9). Pozornost i zaslouží fakt, že statiny zvyšují sekreci PCSK9, takže pokles cholesterolemie při jejich podávání je menší, než by odpovídalo dosažené inhibici HMG-CoA-reduktázy.[6]

Inhibitory PCSK9 tvoří slibnou skupinu nových léků pro snížení hypercholesterolemie, zejména při familiárních hypercholesterolemiích. Používají se monoklonální protilátky cílené proti epitopům PCSK9.

Polygenní hypercholesterolemie[upravit | editovat zdroj]

Hladina plasmatického cholesterolu je regulována řadou faktorů, genetických i exogenních. Kombinace několika nepříznivých genetických změn spolu s faktory zevního prostředí vede k obvykle mírnému zvýšení S-cholesterolu (do 8 mmol/l) a ke zvýšenému riziku ICHS.


Odkazy[upravit | editovat zdroj]

Reference[upravit | editovat zdroj]

  1. WIEGMAN, Albert, Samuel S GIDDING a Gerald F WATTS, et al. Familial hypercholesterolaemia in children and adolescents: gaining decades of life by optimizing detection and treatment. Eur Heart J [online]. 2015, vol. 36, no. 36, s. 2425-37, dostupné také z <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4576143/?tool=pubmed>. ISSN 0195-668X (print), 1522-9645. 
  2. AHN, Chang Ho a Sung Hee CHOI. New drugs for treating dyslipidemia: beyond statins. Diabetes Metab J [online]. 2015, vol. 39, no. 2, s. 87-94, dostupné také z <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4411552/?tool=pubmed>. ISSN 2233-6079. 
  3. AWAN, Zuhier, Alexis BAASS a Jacques GENEST. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9): lessons learned from patients with hypercholesterolemia. Clin Chem [online]. 2014, vol. 60, no. 11, s. 1380-9, dostupné také z <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25248569>. ISSN 0009-9147 (print), 1530-8561. 
  4. GOUNI-BERTHOLD, Ioanna a Heiner K BERTHOLD. PCSK9 antibodies for the treatment of hypercholesterolemia. Nutrients [online]. 2014, vol. 6, no. 12, s. 5517-33, dostupné také z <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4276981/?tool=pubmed>. ISSN 2072-6643. 
  5. GU, Hong-Mei a Da-Wei ZHANG. Hypercholesterolemia, low density lipoprotein receptor and proprotein convertase subtilisin/kexin-type 9. J Biomed Res [online]. 2015, vol. 29, no. 5, s. 356-61, dostupné také z <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4585429/?tool=pubmed>. ISSN 1674-8301. 
  6. SCHULZ, Rainer, Klaus-Dieter SCHLÜTER a Ulrich LAUFS. Molecular and cellular function of the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9). Basic Res Cardiol [online]. 2015, vol. 110, no. 2, s. 4, dostupné také z <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4298671/?tool=pubmed>. ISSN 0300-8428 (print), 1435-1803.