Portál:Otázky z biochemie (1. LF UK, VL)/105. Otázka


			105. Otázka
			Biochemický význam vitamínů rozpustných v tucích.
			Otázky z biochemie (1. LF UK, VL)
			⏪️ ⏩️

Vitamin A

[ upravit vložený článek

]

Vitamin A zahrnuje retinol, retinal a kys. retinovou. Vytváří se v organismu z β-karotenu a některých jiných karotenoidů. K resorpci je nutná sekrece žluče. Karoten se transportuje do jater, kde se metabolizuje na vitamin A a ukládá do zásob. K mobilizaci vitaminu A je nutný zinek. V krvi se transportuje na RBG (retinol binding globulin). Ten je snížen při retinitis pigmentosa, proteinurii a nízkobílkovinné stravě.

Vitamin A je potřebný pro stabilizaci membrán, dozrávání a diferenciaci epitelů, integritu kůže a sliznic, keratinizaci, podporu imunitních reakcí, tvorbu hlenu, metabolismus kostí a zubů, vývoj placenty, spermatogenezi, je důležitý prekurzor rodopsinu. Nedostatek či nadbytek vede k ruptúře membrán lysozómů a uvolnění hydroláz.

Beta karoten má, kromě toho, že je prekurzor vitaminu A, antioxidační a antionkogenní účinek (uplatňuje se v prevenci promoční fáze karcinogenního mechanismu, snižuje riziko vzniku karcinomu plic).

Zdroj

Vitamin A jako takový je pouze v živočišných potravinách. Nejbohatším zdrojem jsou játra, relativně málo je ho v žloutcích, tucích a mase. Zdrojem beta karotenu je zelená, červená či oranžová zelenina a ovoce. Geneticky modifikovaná rýže, pěstování bylo po soudních sporech v asijských zemích opakovaně zakázáno^[1] ^[2].

Denní doporučená dávka pro dospělé podle DACH 2000^[3] je 1 mg ekvivalentů retinolu. Vyšší potřebu mají těhotné a kojící ženy.

Poměr přepočtu beta karotenu na ekvivalenty retinolu: dříve byl poměr přepočtu beta karotenu na ekvivalenty retinolu 6:1. Na podkladě studií o množství potřebných karotenů pro prevenci noční slepoty pokud jsou karoteny hlavním zdrojem vitaminu A změnil americký IOM tento poměr na 12:1.^[4]

To znamená, že:

v tabulkách složení potravin, které vycházejí z původního přepočtu 6:1 je obsah vitaminu A v potravinách nadhodnocený;
příjem vitaminu A u populací je nižší, než se předpokládalo.

Deficit

Nedostatek z potravy je v Evropě při běžných stravovacích zvyklostech řídký, může vzniknout při poruchách resorpce tuků (např. celiakie, poruchy funkce pankreatu).

V globálním měřítku se nedostatek vitaminu A řadí mezi nejvýznamnější malnutrice: v rozvojových zemích je nejčastější příčinou slepoty u dětí a přispívá k úmrtí značného počtu dětí na běžné infekce protože již subklinický nedostatek snižuje imunitu.^[5]

Podrobnější informace naleznete na stránce Onemocnění z nedostatku živin.

Klinické projevy

Postižení oka – xeroftalmie: Nejdříve se objevuje šeroslepost (hemeralopie, vlčí tma), reverzibilní xerosis conjunctivae (spojivky schnou a hrubnou), stříbřité Bitotovy skvrny tvaru trojúhelníku. Následovat mohou nevratné změny: změknutí rohovky (keratomalácie) a ulcerace hojící se jizvou.

Porucha imunity – snížená odolnost k infekcím.

Změny epitelu různých orgánů – keratinizující metaplazie, suchá šupinatá kůže, folikulární hyperkeratóza (Morbus Darier – postižení kůže tváře, krku, zadku a extensorů – vzor posypané mouky), metaplázie epitelu hrtanu – chrapot; dolních dýchacích cest – epitel usychá a odlupuje se → může ucpávat bronchioly; metaplázie epitelu močových cest predisponuje k pyurii a hematurii; suchá je i vaginální sliznice; vlasy bez lesku.

Popisovány jsou i jiné změny, ale protože u postižených jsou většinou i jiné karence, není u nich jasná přesná úloha vitaminu A.^[6]

Pro hodnocení stavu zásobení populace vitaminem A se používá hodnocení výskytu noční slepoty a, nověji, hladiny plasmatického retinolu <0,70 μmol/l.^[5]

Nadbytek

K projevům hypervitaminózy dochází pouze po preformovaném vitaminu A. Kyselina retinová je teratogenní. Těhotné ženy by proto v průběhu prvního trimestru těhotenství neměly konzumovat játra (nejbohatší zdroj vitaminu A), která mohou obsahovat velmi vysoká množství retinolu.^[3]

Nebezpečným zdrojem předávkování mohou být masti s retinoidy (na psoriázu apod.). Matkám léčeným mastmi se mohou narodit poškozené děti i 2 roky po ukončení léčby (Autor neudán!).

Akutní hypervitaminóza se projeví intrakraniální hypertenzí – zvracení, spavost, vyklenutí velké fontanely a/nebo obrazem jako při intrakraniálním tumoru (pseudotumor cerebri) – edém papily, obrny hlavových nervů. Dojde k ní po dávce u dospělého >100x u dítěte >20x převyšující doporučenou dávku (potravinový doplněk, játra ledního medvěda nebo žraloka).

Chronická hypervitaminóza – nechuť k jídlu, nauzea, zvracení, hubnutí, průjmy, alopécie, krvácení, fragilita kostí, hepatotoxicita (hepatomegalie a další příznaky poruchy jater). Dojde k ní po týdnech až letech konzumace množství >10x převyšujícího doporučenou dávku.

Horní hranice denního dlouhodobého bezpečného příjmu pro dospělé je podle DACH 2000^[3] 3 mg vitaminu A.

Podávání vysokých dávek (do 10 mg) beta karotenu se ve velkých epidemiologických studiích jevilo jako neškodné, ale v dalších studiích došlo u kuřáků po dávkách 20 – 30 mg ke zvýšení incidence rakoviny plic.

Karotenemie

Po dlouhodobé nadměrné konzumaci mrkve nebo jiného ovoce či zeleniny bohatého na karoten vzniká žluté zbarvení kůže – karotenémie – benigní stav, protože konverze karotenu na vitamin A je pomalá. Od ikteru se liší tím, že nejsou žlutě zbarvené skléry a sliznice. Hypothyroidismus, diabetes mellitus, onemocnění jater a ledvin mohou být spojeny s karotenémií pro poruchu konverze beta karotenu – nejde ale o nadbytek z potravy.^[7]

Vitamin D

[ upravit vložený článek

]

Vitamin D je skupina látek (kalciferolů), které patří mezi vitaminy rozpustné v tucích a hrají nezastupitelnou úlohu v kalciofosfátovém metabolismu, protože jsou nezbytná pro správnou mineralizaci kostí. Jako substance byl poprvé identifikován v kvasinkách a zařazen mezi vitaminy.^[8] Vzhledem k tomu, že v organismu dochází k jeho přestavbě (dvojité hydroxylaci) na aktivní metabolit, lze ho nazvat hormonem. Vitamin D je tedy podle novějších poznatků pleiomorfní steroidní hormon, který hraje zásadní roli v rozvoji a údržbě kostní tkáně, svalů, imunity, regulaci a ochraně před srdečními a onkologickými onemocněními.^[9]

Ergokalciferol (D2) je rostlinného a cholekalciferol (D3) živočišného původu. Hlavním zdrojem vitaminu D3 je endogenní produkce v kůži, kde vzniká působením ultrafialového záření UVB z provitaminu 7-dehydrocholesterolu. V menší míře je zdrojem vitaminu D rostlinná a živočišná strava či vitaminem D suplementované potraviny. Vzhledem k nedostatečnému příjmu vitaminu D přirozenou potravou mnohé země (mimo ČR) fortifikují vybrané potraviny (mléko, máslo, margaríny, jogurty, některé cereálie) přídavkem vitaminu D2 nebo D3.^[8]

Vitamin D2 či D3 (endogenní či ze stravy) je v těle dvakrát hydroxylován, nejprve v játrech a poté v ledvinách, za vzniku kalcitriolu - aktivního metabolitu vitaminu D. Ten je v krvi transportován vázaný na vitamin D vázající protein (DBP) tvořený v játrech. Kalcitriol pak působí přes nitrobuněčný vitamin D receptor (VDR). Má krátký metabolický poločas (cca 4 hodiny).

Význam vitaminu D

udržování homeostázy vápníku a fosforu přímým účinkem na střevo, ledviny a kost:
zvyšuje absorbci kalcia v tenkém střevě a ledvinných tubulech aktivním působením na kalciové kanály;
reguluje diferenciaci osteoblastů;
stimuluje expresi alkalické fosfatázy v kostní matrix;
stimuluje tvorbu osteoklastů (osteoklastogenezi) cestou buněčné interakce s osteoblasty a buněčnými prekursory osteoklastů;
podporuje mineralizaci kostí;
inhibuje parathormon, který indukuje kostní resorpci;^[9]
má také řadu extraskeletálních účinků – receptory pro vitamin D (VDR) jsou přítomny ve většině tkání lidského organismu a současně celá řada (extra-renálních) buněk a tkání je schopna hydroxylovat 25-OHD na kalcitriol, nicméně mnohé extraskeletální účinky vitaminu D zatím nebyly podrobněji objasněny;
- přítomnost VDR v makrofázích, dendritických buňkách, T a B lymfocytech podporuje předpoklad významu vitaminu D pro imunitní systém;^[10] experimentální studie prokázaly, že úplný deficit vitaminu D vede k těžkým imunopatologiím;^[11] snížená hladina vitaminu D je asociována s vyšším výskytem virových infektů horních cest dýchacích;^[12]^[13]^[14]
- kalcitriol působí na receptory svalových buněk a při nízkých koncentracích (pod 30 nmol/l) klesá významně svalová síla a zvyšuje se riziko pádů u starších žen i mužů;^[15]

Denní potřeba se zde pohybuje mezi 200 – 2000 IU, tato hodnota by se neměla dle doporučení překračovat. Výrazně zvýšená potřeba vitaminu D je v průběhu těhotenství. Předávkování vitaminem D je velmi vzácné a prakticky způsobeno vždy arteficiálním podáním léků, pohybujícím se v hodnotách denního příjmu 5000 – 10 000 IU. V nevhodné kombinaci se stravou to může být již hodnota kolem 4 000 IU, kdy v klinickém a laboratorním obraze převažuje výrazně zvýšené kalcium v krvi i v moči.^[9] Nadměrná suplementace vitaminu D může vést k rozvoji hyperkalcémie, nefrokalcinózy a tvorbě ledvinných kamenů.^[10]

Deficit vitaminu D se pak projeví poruchou mineralizace, tzn. rachitidou u rostoucího organismu, respektive osteomalacií u dospělých. Menší stupeň deficitu vitaminu D vede ke sníženému vstřebávání vápníku s následným poklesem koncentrace vápníku v cirkulaci (především ionizovaného) a s následným vzestupem koncentrace parathormonu (sekundární hyperparathyreóza). Zvýšená koncentrace parathormonu v cirkulaci vystupňuje aktivitu 1-α hydroxylázy s následným vzestupem aktivní formy vitaminu D a současně stimuluje kostní resorpci. Během dětství a dospívání má negativní důsledky i subklinický nedostatek vitaminu D, protože zabrání plnému vývoji kostry (tedy dosahu peak bone mass) a následkem je pak častější výskyt fraktur a osteoporózy.^[8]

Mateřské mléko má nízký obsah vitaminu D, proto se u novorozenců doporučuje suplementace vitaminem D3, který se nejen lépe vstřebává, ale má i lepší farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti než vitamin D2. Zdá se, že vitamin D by mohl mít vliv i na imunitní funkce novorozence.^[8]^[16]

Zdroj a metabolismus

Hlavním zdrojem vitaminu D3 je endogenní produkce v kůži, kde vzniká působením ultrafialového záření UVB (o vlnové délce 290–315 nm) ze 7-dehydrocholesterolu (provitaminu). Množství vitaminu D3 syntetizovaného v kůži závisí na dostupnosti 7-dehydrocholesterolu a na expozici UV záření (roční období, zeměpisná šířka, znečištění vzduchu, používání opalovacích krémů, zahalování těla). Se 7-dehydrocholesterolem soupeří v kůži o fotony UV záření melanin, který tudíž produkci vitaminu D3 snižuje. Lidé s tmavou pletí proto potřebují k vytvoření adekvátního množství vitaminu D delší expozici slunečnímu svitu. V oblastech, ležících nad 40. stupněm severní a pod 40. stupněm jižní zeměpisné šířky v zimních měsících pohybuje slunce nad obzorem v tak nevýhodném úhlu, že vitamin D v kůži prakticky nevzniká. Při dlouhodobé sluneční expozici nedochází k intoxikaci vitaminem D díky fotolytické konverzi provitaminu D3 na tachysterol a lumisterol, což jsou inaktivní metabolity.^[11]^[17]

Vitamin D může být získáván v menší míře také ze stravy. Vitamin D3 je obsažen v oleji z rybích jater, v tučných rybách či ve vaječném žloutku. Vitamin D2 může být syntetizován rostlinami a houbami působením UVB na ergosterol (provitamin). Vitamin D se ze stravy vstřebává v tenkém střevě (v duodenu a jejunu) formou chylomikronů, které se lymfatickým systémem dostávají přes vena cava superior do krevního oběhu.^[10]

D2 i D3 jsou biologicky neaktivní a aktivizují se ve dvou krocích (dvoustupňovou hydroxylací): v játrech se mění (enzymem 25-hydroxylázou) na biologicky neaktivní 25-hydroxycholekalciferol (25-OHD, kalcidiol, kalcifediol), který se dále mění převážně v ledvinách ale v menší míře i v jiných tkáních (enzymem 1α-hydroxylázou) na aktivní formu vitaminu D 1,25-dihydroxycholekalciferol (1,25(OH)₂D, kalcitriol). Hlavními regulačními faktory hydroxylace jsou hladina parathormonu, fosforu a kalcia. Tato aktivní přestavba, která z vitaminu učiní de facto hormon, probíhá především v ledvinách, potřebnou enzymovou výbavu mají ale mnohé další tkáně, které si mohou „lokálně vyrobit“ aktivní vitamin D pro potřebu vlastních metabolických procesů.^[8] K lokální produkci kalcitriolu dochází například uvnitř makrofágů, lymfocytů, placenty, keratinocytů, vlasových folikulů, pankreatu, endotelu, nadledvin, tlustého střeva, prostaty, mozku, mléčná žlázy.^[17] Kalcidiol a kalcitriol cirkulují krví především vázané na vitamin D binding protein (DBP). Kalcitriol spouští metabolické děje skrze intracelulární vitamin D receptor (VDR).

Vliv jednotlivých hormonů na hladinu Ca²⁺ a fosfátů v krvi^[18]^[19]
	Vitamin D	Parathormon	Kalcitonin
ledviny	↑ reabsorpci Ca²⁺ a fosfátů	↑ resorpci Ca²⁺ a exkreci fosfátů, stimuluje produkci kalcitriolu	↑ vylučování Ca²⁺, ↑ vylučování fosfátů
kost	mineralizace kostí; vysoké hladiny naopak odvápňují	resorpce kostí (aktivace osteoklastů), kalcemie a fosfatemie stoupá	inhibice osteoklastů, ukládání Ca²⁺ do kostí
střevo	stimuluje resorpci Ca²⁺ a fosfátů	stimuluje produkci kalcitriolu → stimuluje resorpci Ca²⁺ a fosfátů	–

Konverze jednotek vitaminu D3 ve zdrojích: 1 µg = 40 IU.

Denní doporučená dávka: Podle DACH 2000^[3] je od 1 do 65 let 5 µg, nad 65 let 10 µg. Nová revize amerických doporučených dávek (IOM 2011) předpokládá minimální expozici slunečnímu záření (doporučená prevence kožních malignit ochranou proti slunečnímu záření) doporučuje od 1 do 70 let 15 µg, nad 70 let 20 µg^[20].

Denní ztráta kalcia z organismu je asi 200 mg (především močí a kožním povrchem) a ta musí být při vyrovnaném metabolismu denně doplněna. Pokud by byl transport ve střevní stěně zcela pasivní, musel by být denní příjem kalcia alespoň 2,500 mg, aby se z něj (pasivně) vstřebalo potřebných 200 mg. Při aktivním transportu, zajištěném především dostatkem vitaminu D, je vstřebáno cca 16 % z přijaté dávky, což znamená, že pro nahrazení 200 mg ztráty musí být denní příjem kalcia potravou alespoň 1000–1 200 mg.^[8]

Stanovení

Nasycení organismu vitaminem D se hodnotí pomocí sérové koncentrace 25-OHD, který má relativně dlouhý poločas rozpadu (2 až 3 týdny).^[11]

Stanovování aktivní formy vitaminu D (1,25(OH)₂D) se provádí jen u nefropatií, jinak se nedoporučuje pro jeho krátký poločas rozpadu (4 až 7 hodin) a proto, že jeho sérová koncentrace je významně ovlivněna například parathormonem.^[11]

Zlatým standardem je metoda LC-MS/MS (Liquid chromatography-mass spectrometry), ale pro její ekonomickou, přístrojovou a personální náročnost se běžněji používají imunochemické metody.^[11]

Konverze jednotek 25-OHD v plasmě: 2,5 nmol/l = 1 ng/ml

Deficit

Vigantol®, hromadně vyráběný léčivý přípravek s cholekalciferolem pro perorální podání

Za nedostatek vitaminu D je nejčastěji označována hodnota sérové koncentrace 25-OHD <50 nmol/l, ale u této hodnoty nepanuje jednoznačná shoda. Tato hodnota byla stanovena na základě analýzy vlivu 25-OHD na markery kostního metabolismu, zejm. ve vztahu k parathormonu (PTH). (Klinicky významný deficit vitaminu D vede po nějaké době k elevaci PTH.)^[11]

Normální plasmatické hodnoty Ca, P, alkalické fosfatázy (ALP) a parathormonu také svědčí o adekvátním přívodu vitaminu D. Při nedostatku vitaminu D se vstřebává málo vápníku, je vylučován PTH → aktivují se osteoklasty → stoupá ALP v séru. Zvýšené hodnoty parathormonu (sekundární parathyroidismus) se objevují při koncentraci 25OH D 10–25 nmol/l, při nedostatečném přívodu vápníku i do 50 nmol/l^[3]

Při nedostatku vitaminu D je porušeno ukládání vápníku do novotvořené kosti a kosti se deformují. Klinickými projevy deficitu vitaminu D jsou rachitis u dětí (deformity dlouhých kostí dolních končetin, kraniotabes, caput quadratum, Harrisonova rýha) a osteomalácie u dospělých (hlavně deformity dlouhých kostí dolních končetin a pánevních kostí). Nedostatek vitaminu D v pozdějším věku také přispívá ke vzniku osteoporózy. Na rozdíl od osteomalacie se u osteoporózy redukuje normálně mineralizovaná kostní hmota, kosti jsou křehké a snadno se lámou, ale nedeformují se. Lze odlišit na rtg.

Klinické projevy deficitu vitaminu D se vyskytují na všech kontinentech, rizikovou skupinou jsou zejména děti do 30 měsíců, nejvíce kojenci – v mateřském mléce je málo vitaminu D, nejsou příliš vystavováni slunečnímu svitu a jejich růst je velmi intenzivní (velká potřeba).

V posledních letech je popisován subklinický nedostatek (nízká hladina 25OHD) u značného procenta obyvatel jak v Severní Americe, tak v Evropě, IOM^[20] však poukazuje na neexistenci obecného konsensu o adekvátní hladině plasmatického 25OHD a tak existuje možnost nadhodnocení prevalence deficitu v populaci.

Prevence: V ČR je doporučeno podávání vitaminu D od 2 týdnů v průběhu celého prvního roku a v zimních měsících druhého roku života.

Nadbytek

Hypervitaminóza se vyskytuje při předávkování potravinovými doplňky. Vede k hyperkalcémii a posléze ke kalcifikaci měkkých tkání – poškození srdce a ledvin.

Nejčastěji dochází k hypervitaminóze u kojenců při nesprávné prevenci rachitis. Symptomy se objeví po 1–3 měsících podávání nadměrného množství vitaminu D: hypotonie, anorexie, iritabilita, polyurie, polydipsie → dehydratace, zácpa, hmatné skybaly v břiše, žízeň, bledost, zvracení.

Horní hranici denního dlouhodobého tolerovatelného příjmu vitaminu D pro dospělé je 50 μg podle DACH 2000^[3] a 100 μg podle IOM^[20].

Poznámka

Z evolučního hlediska je vitamin D jedním z nejstarších hormonů, který je produkován i některými z prvních forem života - fytoplanktony.^[10]

V posledních letech je věnována značná pozornost možným dalším úlohám vitaminu D v lidském organizmu. Receptory pro vitamín D (VDR) jsou totiž přítomny v těle prakticky všude, i v tkáních, které nemají vztah k homeostáze vápníku a fosforu a genetické studie ukazují, že kalcitriol ovlivňuje transkripci několika stovek genů – 5 % lidského genomu. Na tomto základě někteří odborníci hypotetizují o potenciální preventivní a terapeutické úloze vitaminu D v souvislosti s celou řadou onemocnění (nádorová a autoimunitní onemocnění včetně diabetu 1. typu, diabetu 2. typu, kardiovaskulární onemocněními, hypertenze, infekční onemocnění, neuropsychiatrické poruchy a preeklampsie).

Americký Institute of Medicine (IOM)^[20] v roce 2011 po vyčerpávající analýze však konstatoval, že dosavadní důkazy o extraskeletální úloze vitaminu D jsou nekonzistentní a neprůkazné.

Vitamin E

[ upravit vložený článek

]

Vitamin E je název pro tokoferoly – skupinu chemických sloučenin, které mají různou biologickou aktivitu. Je potřeba pro vývoj svalstva, udržuje stabilitu nenasycených MK, chrání lipidy před oxidací → zajišťuje tím stabilitu membrán, je antagonistou vitaminu K.