Portál:Otázky z patologie (1. LF UK, VL)/19. Otázka

			19. Otázka
			Poruchy metabolismu sacharidů (diabetes mellitus, glykogenózy)
			Otázky z patologie (1. LF UK, VL)
			⏪️   ⏩️

Diabetes mellitus

DM 1. typu

Diabetes mellitus (DM, úplavice cukrová) je chronické metabolické onemocnění s vysokou morbiditou a mortalitou, jehož hlavním a společným projevem je hyperglykemie vzniklá v důsledku absolutního či relativního nedostatku inzulinu. V posledních desetiletích byl zaznamenáván výrazný a setrvalý nárůst, hovoří se také o epidemii či pandemii diabetu. Příčina tohoto jevu tkví v životním stylu populace ekonomicky rozvinutých zemí (nadměrný energetický příjem, snížená fyzická aktivita).

V současnosti je v Česku evidováno více než 9 % osob s diabetem (1 045 600 v r. 2019). Předpokládá se, že dalších 5 % populace zůstává nediagnostikováno. Nejčastěji se jedná o DM 2. typu (93 % případů), DM 1. typu tvoří asi 5 %, a ostatní typy jsou spíše vzácné.

Klasifikace diabetu

• Diabetes mellitus 1. typu
  • autoimunitně podmíněný,
  • typ LADA (rozvíjí se v pozdějším věku, průběhem může připomínat DM 2. typu),
  • idiopatický.
• Diabetes mellitus 2. typu
  • s převažující inzulinorezistencí,
  • s převažující poruchou sekrece inzulinu.
• Ostatní specifické typy DM
  • pankreatoprivní DM (zničení β-buněk při chronické pankreatitidě, resekcí, traumatem, při cystické fibróze, hemochromatóze),
  • DM při endokrinopatiích (akromegalie, glukagonom, feochromocytom, hyperkortizolismus, hypertyreóza atd.),
  • DM vyvolaná léky a chemikáliemi (glukokortikoidy, kyselina nikotinová, hormony štítné žlázy),
  • monogenně podmíněné formy (MODY)
  • další vzácnou formou DM je hepatogenní diabetes
• Gestační diabetes mellitus se objeví v těhotenství a spontánně odezní v průběhu šestinedělí.

 Podrobnější informace naleznete na stránce Specifické druhy diabetu.

Prediabetes

Klinicky vyjádřenému diabetu mellitu s chronickou hyperglykémií často předchází období označované jako prediabetes. Nacházíme v něm již významné biochemické odchylky, avšak ještě nejsou splněna kritéria pro diagnózu diabetu. Mezi stavy označované jako prediabetes patří zejména:

• zvýšená glykemie nalačno (IFG – impaired fasting glucose);
• porucha glukózové tolerance (IGT – impaired glucose tolerance).

 Podrobnější informace naleznete na stránce Prediabetes.

Patogeneze

Produkce inzulinu pankreatem

K narušení glukózového metabolismu dochází:

• poruchou tvorby nebo sekrece inzulinu (deficit inzulinu);
• poruchou působení inzulinu (inzulinová rezistence);
• kombinací obou mechanismů;
• nebo vzácně poruchou jiného mechanismu, který reguluje glykémii.

Nedostatečná funkce inzulinu způsobí narušení transportu glukózy z krve do buňky, což vede k hyperglykémii a zároveň nedostatku glukózy intracelulárně. Nedostatečná utilizace glukózy vede ke změně mechanismů pro zisk ATP. Dochází ke stimulaci glukoneogeneze a glykogenolýzy, v adipocytech se zvyšuje lipolytické štěpení triacylglycerolů na mastné kyseliny a glycerol. Odbouráváním mastných kyselin oxidací vzniká nadbytečný acetyl-CoA, z něhož vznikají v játrech ketolátky (acetacetát, 3-hydroxybutyrát a aceton). Acetacetát může sloužit jako zdroj energie pro činnost svalů a mozku místo glukózy.

Jestliže tvorba ketolátek překročí jejich utilizaci periferními tkáněmi, rozvíjí se ketoacidóza. Vzhledem k tomu, že ketolátky jsou rozpustné ve vodě a vylučují se močí, nastává ketonurie. Při překročení prahové plazmatické koncentrace glukózy (10-12 mmol/l) dojde k narušení transportní kapacity proximálního tubulu, a glukóza se tak dostává do finální moči. Glukóza i ketolátky jsou osmoticky aktivní, strhávají tak s sebou do moči i větší množství vody, což je podkladem polyurie.

Klinický obraz

Z výše uvedeného vyplývají i charakteristické příznaky DM jako je žízeň,  polydipsie, osmotická  polyurie, nekonstantně přítomné  nechutenství a  úbytek hmotnosti způsobený ztrátou tekutin, snížením příjmu potravy a negativní energetickou bilancí při velkých ztrátách glukózy močí.

Komplikace

Diabetes mellitus vede ke zvýšení nemocnosti i úmrtnosti v důsledku svých komplikací. Extrémní vzestup glykémie vede ke změně osmolarity extracelulárního prostředí a tím k selhání řady transportních dějů a k metabolickému rozvratu. Podobně nedostatek glukózy intracelulárně v inzulin-dependentních tkáních vede zejména u plně vyjádřeného diabetu 1. typu ke zhroucení metabolických a fyziologických dějů. Tyto komplikace jsou akutní, dochází k nim bezprostředně v důsledku výrazné hyperglykémie. Podobně k akutním komplikacím vede těžká hypoglykémie, která vzniká nejčastěji neadekvátní hypoglykemizující léčbou (např. podání nesnížené dávky inzulinu pacientovi, který přestal přijímat potravu). Hypoglykemie postihne především orgány energeticky závislé na glukóze, v první řadě centrální nervový systém, a projevuje se tedy poruchou vědomí.

Nebezpečné jsou i chronické komplikace diabetu, které se rozvíjejí mnohdy plíživě v důsledku neenzymové glykace proteinů, tvorby pokročilých produktů glykace (AGE), vstupu glukózy do alternativních metabolických drah a vzniku méně obvyklých produktů (např. sorbitolu) apod. Mezi pozdní, chronické komplikace diabetu patří např. makroangiopatie (akutní infarkt myokardu, cévní mozkové příhody, ischemická choroba dolních končetin a další choroby tepen), mikroangiopatie (včetně retinopatie, glomerulopatie apod.) a neuropatie (zejména periferní neuropatie). Postiženy ale mohou být prakticky všechny tkáně.

 Podrobnější informace naleznete na stránce Komplikace diabetu mellitu.

Glykogenózy

Glykogenózy
Jaterní biopsie pacienta s Coriho chorobou, všimněte si hypertrofických hepatocytů s světlou cytoplazmou.
Klinický obraz	hypoglykemie hyperlaktátemie metabolická acidóza hyperlipidemie hyperurikemie
Klasifikace a odkazy
MKN	E74.0
Orphanet	ORPHA:79201

Glykogenózy (glycogen storage disease, GSD) jsou dědičné metabolické poruchy s deficitem aktivity enzymu nebo transportního proteinu, které mají za následek buď abnormální strukturu glykogenu, nebo jeho abnormální obsah v tkáních. Dědičnost všech typů GSD je autosomálně recesivní, výjimkou jsou pouze dva podtypy GSD IX, u kterých je dědičnost vázána na X-chromozom.

Etiopatogeneze

Příčina těchto chorob je nulová nebo nedostatečná syntéza funkčních proteinů (enzymů a transportérů), které se účastní buď glykogenolýzy nebo glykogenosyntézy. Podle toho, o který enzym jde, je možno glykogenózy rozdělit do několika typů, které se liší jak klinickým průběhem, tak i biochemickým nálezem a prognózou.

Biochemický obraz

Nejčastěji v laboratorním vyšetření dominují tyto příznaky:

• hypoglykemie
• hyperlaktátemie
• metabolická acidóza
• hyperlipidemie
• hyperurikemie

Laboratorní nález	Glykogenóza (typ)
	I	III	VI
Hypoglykemie	+++	++	+
Hyperlaktacidemie	++	-	-
Metabolická acidóza	+	-	-
Hyperlipidemie	++	+/-	+/-
Hyperurikemie	+	+/-	-

Dělení

Souhrn dělení a základních znaků najdete na podstránce Klasifikace a základní charakteristiky glykogenóz.

Podle typu střádání

• se střádáním v cytosolu – všechny GSD kromě II
• se střádáním v lysosomech – GSD II

Podle orgánového postižení

• generalizované: II, IV
• jaterní: Ia, Ib, III, VI, IX, 0
• svalové: V, VII; postižení svalstva může být součástí typu II, III, IX
• s postižením myokardu: II, III, jeden z podtypů IX
• s postižením ledvin: Ia, Ib
• mozkové: nemoc s polyglukosanovými tělísky u dospělých - deficit větvícího enzymu (glukan 1-6 transferáza), Laforova nemoc

Přehled glykogenóz typu I-V

typ glykogenózy	poškozený enzym	místo střádání	hlavní klinické znaky
I – von Gierkova	glukóza-6-fosfatáza	játra, ledviny	pomalý růst, hypoglykemie, hepatomegalie
II – Pompeho	lyzosomální α-glukosidáza	svaly, játra	srdeční selhání, hypotonie
III – Corriho	enzym odvětvující glykogen	játra, svaly	pomalý růst, svalová slabost, hypoglykemie
IV – Andersenova	enzym větvící glykogen	játra, svaly	neprospívání, jaterní selhání, svalová slabost
V – McArdleho	fosforyláza	svaly	svalová slabost, křeče

Svalové glykogenózy

• příznaky: svalová slabost a ochablost, únava, při zvýšené námaze bolesti svalů a ataky myolýzy (ev. i hemolýzy)
• Projevují se obvykle po 20. roce života
• laboratorní nález: zvýšená hladina CK-MM, AST, ALT, LDH; v moči myoglobinurie; protože svalová tkáň neovlivňuje homeostázu glukózy, u typu V, VII (výhradně svalové GSD) není ve výsledcích krevního rozboru hyperlaktacidémie a dyslipidémie
• léčba: symptomatická; prokázán příznivý vliv zvýšeného příjmu bílkovin

Jaterní glykogenózy

• příznaky: hepatomegalie, menší vzrůst
• laboratorní nález: hyperlaktacidémie, dyslipidémie, ketotická hypoglykémie, hyperurikémie

Glykogenóza typu 0 (aglykogenóza)

Chybění enzymu glykogensyntetázy v játrech (ve svalech, leukocytech a enterocytech nechybí). Jaterní glykogen je snížen pod 2 % obvyklého.

Klinický obraz

Stavy těžkých hypoglykémií s křečemi – vedou k poškození mozku a k mentální retardaci. Vyskytují se hlavně ráno, po nočním hladovění, jsou provázeny ketonémií. Po aplikaci glukózy pozorujeme protrahovanou hyperglykémii (jelikož se glukóza nemůže ukládat právě ve formě glykogenu) a zvýšení laktátu v séru (játra netvoří glykogen, glukóza se metabolizuje na laktát).

• Neodkladná diagnostika je nezbytná k přežití dítěte.
• Epizodám hypoglykémií lze předcházet častým podáváním jídel bohatých na bílkoviny.

Glykogenóza typ Ia (von Gierkova nemoc, hepatorenální)

Porucha aktivity glukóza-6-fosfatázy (přeměňuje glukóza-6-P na glukózu, ta je v případě potřeby uvolňována z jater do krve). AR dědičné onemocnění, gen je na 17. chromosomu.

Klinický obraz

Začíná v kojeneckém věku progredující hepatomegalií (jaterní funkce jsou normální, cirhóza se nerozvíjí) a hypoglykemickými křečemi nalačno.

• Během horečnatých stavů jsou hypoglykémie častější a doprovází je laktátová acidóza (hyperlaktacidémie je důsledkem nadbytku glukosa-6-fosfátu, který je při nemožnosti hydrolýzy na glukosu metabolizován dále glykolýzou, jejímiž produkty jsou laktát a pyruvát) s Kussmaulovým dýcháním.
• Charakteristická facies: „doll face“ (obličej panenky).
• Organismus se na hypoglykémii adaptuje – klesá sekrece inzulinu, to aktivuje lipázu v tukové tkáni → dojde k hyperlipoproteinémii → jejich zvýšeným odbouráváním vznikají ketolátky, které se spolu s laktátem podílejí na acidóze.
• Podání glukagonu nezvyšuje glukózu, ale laktát.
• Galaktóza, fruktóza a glycerol taktéž vyžadují pro přeměnu v glukózu jaterní G-6-Pázu → podání sacharózy a laktózy vede k hyperlaktacidémii s pouze malým vzestupem hladiny glukózy v krvi.
• Zpomaluje se růst a puberta se opožďuje.
• V dospělosti se mohou objevit xantomy, nefromegalie a s ní související poruchy ledvin s hypertenzí, dna, adenomy v játrech.

Laboratoř

• hypoglykémie nalačno (časté jen u kojenců a batolat)
• hyperlipidémie a hyperlaktacidémie, která blokuje vylučování kys. močové a podmiňuje hyperurikémii

Diagnostika

• UZ: hepatomegalie a nefromegalie, v játrech mohou být adenomy
• Biopsie jater: steatóza a zmnožení glykogenu

Terapie

Cílem je zabránit stavům těžké hypoglykémie a MAC

• dietní terapie – frekventní podávání výživy s omezením živočišných tuků, laktózy, sacharózy a fruktózy
  • Kalorickou potřebu hradíme hlavně maltodextriny a škroby.
• Od batolecího věku podáváme po každém jídle kukuřičný škrob.
• V noci je vhodná kontinuální výživa nazogastrickou sondou tak, abychom 30 % denního příjmu podali v noci.
• Při akutním metabolickém rozvratu s laktátovou acidózou během infekcí musíme podávat i.v. glukózu.
• Podpůrná farmakoterapie: podávání inhibitoru xantinoxidasy (allopurinol) k prevenci dny a urátové nefropatie (protože je však kys. močová silný antioxidant, je snaha udržet její hladinu v krvi na horní hranici normálního rozmezí); při závažné hypertriacylglycerolémii – kys. nikotinová a fibráty (ke snížení rizika cholelithiázy a pankreatitidy).

Komplikace

Jaterní adenomy, osteopenie, anémie, polycystická ovaria, plicní hypertenze, deprese (vyčerpávající léčba).

Prognóza

V dětství je dobrá, v dospělosti hrozí rozvoj jaterních, renálních a kardiovaskulárních komplikací.

Glykogenóza typ I non a

Defekt glc-6-P translokasy (transportér glukosa-6-fosfátu přes membránu ER).

Klinický obraz

Je neodlišitelná od Ia.

• Mezi další příznaky patří – neutropenie s dysfunkcí neutrofilů → časté infekce respiračního traktu, močových cest a kůže.
• Většina pacientů má projevy nespecifického střevního zánětu (protrahované průjmy).

Farmakoterapie

Profylaxe s cotrimoxazolem; podávání GCSF (granulocyte colony-stimulating factor, faktor stimulující tvorbu granulocytů) → dlouhodobě však vede k hypersplenismu, karcinomu ledvin, AML.

Klinický obraz u Pompeho choroby

Glykogenóza typ II (generalizovaná, Pompeho choroba)

V roce 1932 popsal tuto chorobu holandský patolog dr. J. C. Pompe. Jedná se o AR dědičné onemocnění způsobené mutací genu pro lysozomální kyselou α-1,4-glukosidázu (GAA).

• Gen pro GAA byl lokalizován na dlouhém raménku 17. chromozomu (17q23).

Následkem deficitu nebo nedostatečné aktivity enzymu GAA dochází k akumulaci lysozomálního glykogenu v mnoha tkáních, především v kosterních svalech a u kojenců i v myokardu, v menší míře také v endotelu cévního systému, v CNS (především v astrocytech), v játrech a ledvinách.

• Incidence: 1:40 000, v ČR jsou v současnosti diagnostikováni 4 pacienti (předpokládá se ale značné poddiagnostikování této choroby díky nedostatečnému novorozeneckému screeningu).

Prenatální diagnostika je možná – nález abnormálních lyzosomů v amniocytech.

Klinický obraz

Klasická infantilní forma (IIa)

• Postihuje kojence (enzymopatie) − vždy letální.
• Během týdnů a měsíců se dítě stane zcela hypotonickým – chabě saje (→neprospívání), dýchá povrchně (→ náchylnost k respiračním infekcím a spánkové apnoe).
• Zřetelná kardiomegalie, na EKG vysoké P, zkrácený PQ a převodové poruchy.
• Játra mírně zvětšená, popsána také makroglosie.
• Vědomí není porušeno, intelekt také ne.
• Časté aspirační pneumonie s atelektázami
• Smrt kolem 2 let na respirační selhání.

Laboratorní nález:

Zvýšená hladina jaterních a svalových enzymů v krvi (ALT, AST, LDH, CK). V moči přítomnost oligosacharidů.

Pozdní typ − juvenilní a adultní forma (IIb)

• Postihuje starší děti a dospělé (enzymopenie)
• Klinicky heterogenní (dáno množstvím různých mutací, které se mohou v genu pro GAA vyskytovat; bylo jich popsáno již přes 200) → závažnost je dána zbytkovou aktivitou enzymů.
• kardiomegalie je menší, EKG normální, často arytmie.
• Smrt obvykle okolo 30. až 40. roku života (podle věku manifestace). Někdy nemusí zkracovat délku života, umožňuje sedavé zaměstnání.

Příznaky

Dominuje postižení svalů (svalová slabost, hypotonie) pánevního pletence (obtížné vstávání) a faryngu (problémy s příjmem potravy), zasaženo je také respirační svalstvo (apnoické pauzy ve spánku, dušnost) → nejčastější příčinou smrti je respirační selhání; myokard však postižen nebývá.

Diagnostika

• Klinické vyšetření.
• Laboratorní nález snížené aktivity GAA v leukocytech nebo fibroblastech.
• Molekulárně-biologicky zjištěná mutace genu pro daný enzym.
• Průkaz depozit glykogenu v bioptickém vzorku (svalu).
• Biopsie kůže – elektronovým mikroskopem zjistitelná abnormalita lysosomů.

Léčba

Pouze zpomaluje progresi; enzymová substituční terapie (ERT – enzyme replacement therapy) preparátem Myozyme® (infuzní formou), obsahuje prekurzor GAA α-glukosidázu, která je kyselým prostředím v lysosomech přeměněna na aktivní enzym; symptomatická terapie (rehabilitace, podpůrná medikace, balneoterapie).

Glykogenóza typ III (Coriho nemoc, Forbesova nemoc)

Vzácné AR dědičné onemocnění. Jedná se o poruchu enzymů odbourávajících větvení glykogenu (debrancher 1,6-glukosidasy a 1,4-glukantransferasy). Vyvolává podobný obraz jako GSD I, má ale mírnější průběh.

Glykogenóza typ IV (Andersenova choroba)

Vzácné AR dědičné onemocnění, dosud popsáno asi 10 případů. Defektní enzym je glukan-1-6-transferaza (větvící enzym) → hromadění polysacharidu bez větvících bodů.

Infantilní typ

Projevy

Těžké postižení jater (cirhóza, hepatosplenomegalie, portální hypertenze) a srdce, ascites; rychle progredující, s infaustní prognózou (smrt nastává obvykle následkem srdečního nebo jaterního selhání v 2. roce života)

Juvenilní, adultní forma

Atypická, manifestace je generalizovaná.

Biopsie kosterního svalu, McArdlerův syndrom: vakuolární myopatie ve svalech.

Glykogenóza typ V (McArdlerův syndrom)

Deficit myofosforylasy → svaly mají zvýšený obsah glykogenu, který tvoří vakuoly (až 4 %).

Projevy

Snížená tolerance tělesné námahy, svalová slabost, atrofie a křeče

První příznaky se objevují většinou až kolem 30.−40. roku života, ale mohou i dříve

Při atace myolýzy je pacient ohrožen selháním ledvin z důvodu myoglobinurie.

Glykogenóza typ VI (Hersova choroba)

Deficit jaterní fosforylasy.

Příznaky podobné glykogenóze typu Ia, ale mírnější

Typické jsou hepatomegalie a ranní hypoglykémie

Glykogenóza typ VII (Taruiova choroba)

Deficit fosfofruktokinasy ve svalech a erytrocytech.

Projevy

Podobné jako glykogenóza typu 5

Dále se vyskytují snížená tolerance tělesné námahy, zvýšený obsah glykogenu ve svalech. Mohou se vyskytovat i hemolytické anémie.

Glykogenóza typ IX

• Deficit kinasy fosforylasy.
• má sedm podtypů

• X vázané onemocnění

• glykogen se hromadí v játrech a/nebo ve svalech a při jednom podtypu dokoce i v myokardu (typ 6 s infaustní prognózou)

Klinické příznaky

• Jaterní postižení je stejné jako u glykogenózy I, ale velice mírné s dobrou prognózou a malým rizikem dekompenzace.
• Svalové postižení je jako u glykogenózy typu 5 ale též mírné

Laboratorní nálezy

Jaterní jsou stejné jako u glykogenózy I a svalové jako u glykogenózy 5, ale obojí jsou mírnějšího nálezu