Niemannova–Pickova choroba

Niemann-Pickova choroba
Niemann-Pick disease
Dítě posižené Niemann-Pickovou chorobou
Niemannov-Pickovy buňky ve slezině
Klinický obraz	splenomegalie
Diagnostika	Molekulárně genetické vyšetření
Klasifikace a odkazy
MKN	E75.2
OMIM	257200

Autosomálně recesivní dědičná střádavá porucha, patří mezi tzv. lipidózy – metabolické poruchy lipidů. Vzniká na podkladě ukládání sfingomyelinu v makrofázích retikuloendotelového systému – převážně v játrech, slezině a kostní dřeni.

Jedná se o heterogenní skupinu onemocnění typu A, B, C, které se liší metabolickou poruchou – deficit kyselé sfingomyelinázy (typ A, B) vs. porucha transportu lipidů (typ C).

Akutní formy typické pro dětský věk postihují nervový systém, chronické se projevují později cholestatickým postižením jater, přecházejícím až do cirhózy. Sekundárně dochází ke zvýšení koncentrací neesterifikovaného cholesterolu.

Deficit (kyselé/lysozomální) sfingomyelinázy

Niemannova–Pickova choroba, typ A a B:  deficit aktivity kyselé sfingomyelinázy (je následkem mutace genu SMPD1, je známo více než 100 mutací)

Typ A

Mezi základní znaky patří neuroviscerální postižení s úmrtím do 1–3 let věku (specifiky zvýšený výskyt u etnické skupiny aškenázských Židů)

• potíže se objevují již v prvních týdnech života
• projevuje se zvracením, průjmy a celkovým neprospíváním novorozence až kachexií; během pár měsíců progreduje v lymfadenopatii a hepatosplenomegalii (vzácně v cholestatický ikterus)
• objevuje se svalová slabost,  hypotonie, psychomotorická retardace, postupně dochází ke ztrátě motorických funkcí, spasticitě a rigiditě svalstva; na kůži se mohou vyskytovat xantomy a hnědožluté skvrny
• asi u poloviny pacientů se na sítnici objevuje tzv. třešňová skvrna
• pacienti většinou umírají do věku 3 let

Typ B

Chronické onemocnění (častěji v jižní Evropě a severní Africe), může se projevit kdykoliv od pozdního dětského věku až do dospělosti

• většinou se projevuje splenomegalií nebo hepatosplenomegalií (těžší onemocnění jater je vzácné)
• často dochází k retikulonodulární RTG infiltraci plic související s intersticiálním postižením, které se může projevit v různé míře námahovou dušností
• dochází také ke zpomalení růstu, opoždění kostní věku a puberty
• intelekt a nervový systém nebývá postižen
• dospělí mívají patologický profil lipidů, trombocytopenii a zvýšenou aktivitu jaterních transamináz
• existují různě závažné formy choroby, většinou s normální délkou života

Diagnostika

• Diagnóza Niemannovy–Pickovy choroby typu A a B: je potvrzena stanovením deficitu aktivity kyselé sfingomyelinázy v leukocytech izolovaných z periferní krve nebo kultivovaných kožních fibroblastech; doplňujícím vyšetřením u případů s potvrzenou diagnózou je analýza DNA
• Prenatální diagnostika: v rodinách s enzymaticky prokázanou diagnózou je možná analýzou nativních a kultivovaných choriových klků nebo kultivovaných amniocytů; doplňujícím vyšetřením je analýza ultrastruktury choriových klků
• Léčba: terapie rekombinantním enzymem se připravuje

Komplexní porucha transportu lipidů

NPC1

Typ C

Tato forma choroby je téměř dvakrát častější než výše zmíněné typy A a B dohromady. Choroba nevzniká poruchou lysozomálního enzymu, ale primární poruchou transportu lipidů mezi cytoplazmou a lysozomy. Konkrétně se jedná o defekt v genu pro proteiny NPC1 (častěji), NPC2. Postižené buňky jsou charakterizovány hromaděním neestrifikovaného cholesterolu v lysozomálním aparátu

Klinický obraz

Klinický průběh je různý, projevy se mohou začít manifestovat od narození až do dospělosti, dochází k systémovému postižení, nezávisle na neurologickém

Mezi základní znaky akutního typu nemoci patří rychlý postup jaterní poruchy charakterizované těžkým střádáním, selháváním až kómatem a výraznou splenomegalií

• neurologické příznaky jsou minimální - hypotonie
• smrt nastává kolem 6 měsíců věku

U klasického typu NPC1 je viscerální postižení jako první manifestace onemocnění (mírná hepatosplenomegalie – splenomegalie převyšuje)

• neurologické příznaky se mohou vyvinout s odstupem několika let – ataxie, prohlubující se mentální retardace, zprvu hypotonie, později spasticita s pyramidovými projevy a epileptické záchvaty; může být též dystonie a vertikální supranukleární oftalmoplegie
• k adultnímu typu onemocnění patří minimální hepatosplenomegalie a schizofrenní syndrom
• neuroviscerální symptomatologie souvisí s výraznými změnami v histiocytech a neuronech

Typ NPC2 představuje minoritní komplementární skupinu – příznaky jsou stejné jako u NPC1, často se vyskytuje těžké postižení plic

projevy záleží také na formě onemocnění:

• infantilní forma – rychlejší průběh s přežitím do 5 let
• juvenilní forma – může se manifestovat pozvolna nespecifickými poruchami pozornosti, psaní a zvyšující se neohrabaností, problémy s učením, ataxie, kognitivní dysfunkce, postupný rozvoj dysfagie, dysartie, dystonie, obrna vertikálního pohledu, demence

Nemocní se obvykle dožívají přes 30 let, adultní forma se může objevit až po 60. roce života.

Diagnostika

• Diagnóza: opírá se o průkaz relativně specifického střádání v histiocytech dřeně kostní (isotropní akumulace fosfolipidů), o průkaz chybějící schopnosti esterifikovat exogenně dodaný LDL cholesterol po jeho endocytóze v lysozomech kultivovaných fibroblastů (nedostatečně esterifikovaný cholesterol je specificky prokázán filipinem ve formě autofluorescentního komplexu); následuje průkaz mutace v NPC1 genu
  • rozhodující pro diagnózu NPC2 je průkaz mutace v NPC2 genu
• Prenatální diagnostika: v rodinách s prokázanou diagnózou je možná analýzou kultivovaných choriových klků nebo kultivovaných amniocytů
• Léčba: terapie není dostupná
• Neexistuje specifická léčba, probíhají pokusy s transplantací kostní dřeně a splenektomií a studie s využitím lidského rekombinantního enzymu.

Odkazy

Související články

• Lipidózy
• Tesaurismózy

Zdroje

• FERNANDES, John. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. 1. vydání. Praha : Triton, 2008. s. 576–580. ISBN 978-80-7387-096-6.

• ZÁMEČNÍK, Josef. Patologie. 2. vydání. Praha : LD, s.r.o - PRAGER PUBLISHING, 2024. s. 57. ISBN 978-80-11-04919-5.