Poruchy metabolismu glukózy

Z WikiSkript

Zvýšení hladiny glukózy v krvi nad 7,77 mmol/l se označuje jako hyperglykemie; naopak snížení pod 2,5 mmol/l je hypoglykemie. Za fyziologických podmínek je průměrná spotřeba glukózy u dospělého jedince tj. 38 mmol/hod (= 6,8 g/hod) vyvážena její produkcí v játrech v množství 39 mmol/h (= 7,0 g/h).

Hypoglykemie[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Hypoglykemií se rozumí stavy, při níž hladina glukózy klesá pod 2,5 mmol/l. U novorozenců je tento limit 1,7 mmol/l a u nedonošených 1,1 mmol/l. Hlavním nebezpečím hypoglykemie je nedostatečné energetické zásobení mozku (|neuroglykopenie), s příznaky jako je pocit hladu, bolesti hlavy, usínání, mentální zmatenost, halucinace a konečně křeče a kóma. Druhá skupina příznaků pramení z aktivace adrenergního systému a zvýšení sekrece katecholaminů (palpitace, úzkost, chvění, pocení).


Hypoglykemie vzniká při zvýšené utilizaci glukózy extrahepatálními tkáněmi (kupř. nadměrná tělesná námaha) nebo při omezení přívodu sacharidů. Náhlým poklesem pod hodnoty 2,5 mmol/l (u dospělých jedinců) je nejvíce ohrožena mozková tkáň (zásoba intracelulární glukózy pro mozek vystačí pouze 10−15 minut).

Podle příčin vycházejících z fyziologické regulace glykemie můžeme dělit hypoglykemie na dvě skupiny:

  1. z nedostatečného přívodu glukózy do krevní cirkulace;
  2. z příliš rychlého vychytávání z cirkulace.


Praktičtější je však rozdělení na následující typy.

Hypoglykemie při lačnění[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Jsou způsobeny:

  • tumory β-buněk Langerhansových ostrůvků (karcinom, adenom) nebo jejich hyperplazií (nesidioblastóza); tumory extrapankreatickými (secernujícími nebo nesecernujícími insulin);
  • endokrinopatiemi způsobujícími nedostatek kontra-insulinových hormonů (panhypopituitarismus, izolovaný deficit růstového hormonu nebo adrenokortikotropinu, hypoadrenalismus, hypothyroidismus, defekt glukagonu);
  • jaterními cirhózami (hepatitida, městnání v játrech při srdeční nedostatečnosti);
  • glykogenózami (typ I, VII, IX) a defektem enzymů glukoneogenetického metabolismu;
  • nedostatkem prekurzorů glukózy (alanin) − těhotenská hypoglykemie, ketózová hypoglykemie kojenců, uremie, těžká podvýživa.

Hypoglykemie u novorozenců a kojenců[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

U novorozenců je glykemie nižší než u dospělých (v průměru 1,94 mmol/l) a krátce po narození klesá dále (tak jak se vyčerpává zásoba jaterního glykogenu) až na hodnoty kolem 1,66 mmol/l u donošených a 1,11 mmol/l u nedonošených, aniž by došlo ke klinickým projevům hypoglykemie. Nejčastější příčinou neonatální hypoglykemie je prematuritas, Syndrom dechové tísně (pediatrie), diabetes mellitus u matky, těhotenská toxemie, dále podchlazení, polycytemie. Hypoglykemie je obvykle přechodná.


U kojenců už nemusí být přechodná a bývá způsobena dědičnými poruchami metabolismu (galaktosémie, glykogenózy, dědičná intolerance fruktózy, deficience enzymů glukoneogeneze) nebo jde o ketózovou hypoglykemii, která vzniká při hladovění nebo v horečnatých stavech. Další příčinou může být přecitlivělost na leucin, endogenní hyperinsulinismus, Reyův syndrom nebo idiopatická hypoglykemie (McQuarrieho syndrom).

Hypoglykemie postprandiální[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • alimentární (u pacientů s gastrektomií, gastrojejunostomií apod.);
  • v časné fázi diabetes mellitus;
  • funkční idiopatická hypoglykemie;
  • leucinem indukovaná hypoglykemie;
  • fruktózou indukovaná hypoglykemie (deficit fruktosa-1-fosfát-aldolasy nebo deficit fruktosa-1, 6-bisfosfátaldolasy).

Hypoglykemie navozená léky[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Reaktivní hypoglykemie[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Jde o klinický syndrom, který se projevuje postprandiálně (po jídle) známkami ze strany autonomního nervového systému (slabost, třes, studený pot, nauzea, pocit hladu, epigastrický diskomfort), doprovázený hypoglykemií (pod 2,5−2,77 mmol/l), a to běžně v průběhu dne. Reaktivní hypoglykemii je nutné odlišit od hypoglykemie vznikající z hladu. Reaktivní hypoglykemie je benigní stav a je možno ji chápat i jako fyziologickou situaci. K diagnóze napomůže stanovení glykemie v době nástupu klinických příznaků, méně vhodný je 5−6 hodinový glukózový toleranční test.

„Nonhypoglykemie“[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Nespecifické klinické příznaky (únava, slabost, palpitace, svalové spasmy, otupělost, pocení, bolesti apod.), které bývají přičítány na vrub hypoglykemii, která však u toho nebyla nikdy prokázána.


Příčiny hypoglykemie
A. Snížený přísun glukózy B. Zvýšená utilizace glukózy
snížení jaterní glukoneogeneze zvýšená tělesná aktivita
dědičné poruchy metabolismu hyperinsulinismus
intoxikace alkoholem nádor β-buněk
otravy nedostatek antagonistů insulinu
malabsorpce M. Addison
hladovění hypopituitarismus
léčba sulfonylureou
předávkování insulinem

Hyperglykemie[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Diabetes mellitus[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Toto onemocnění charakterizované absolutním nebo relativním nedostatkem insulinu má několik forem i několik stádií, které je třeba rozlišit jak z důvodů prognostických, tak terapeutických.

Diabetes mellitus typu 1 (dříve označovaný jako insulindependentní neboli juvenilní typ, IDDM)[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

IDDM je polygenní autoimunitní choroba. Genetická predispozice kombinovaná s určitými vnějšími faktory jako je virová infekce, toxiny, stres může navodit prediabetickou fázi onemocnění, která trvá i několik let. V této době dochází k pomalé destrukci β-buněk Langerhansových ostrůvků zprostředkované aktivovanými T-lymfocyty a cytokiny, která se projevuje jako insulitis (lymfocytová infiltrace ostrůvkových buněk, zánět). Insulitida postupně snižuje počet funkčních β-buněk, což způsobuje poruchy syntézy a sekrece insulinu. Diabetes se klinicky manifestuje v době, kdy je autoimunitním zánětem zničeno až 60−70 % pankreatických β-buněk. Mezi rizikovou populaci patří nejen sourozenci diabetických dětí (s relativním rizikem kolem 12 % s velkým individuálním rozptylem) a děti diabetických rodičů (relativní riziko asi 6 % u otce diabetika a 2 % u matky diabetičky), ale též dospělí (rodiče diabetického dítěte). Existuje totiž asi 5−10 % nepoznaných diabetiků typu 1, u nichž se choroba manifestovala až v dospělosti (pomalu progredující autoimunitní insulitis = LADA), kteří však mohou být léčeni jako diabetes typu 2 s možnými katastrofickými následky.


Markery postupující insulitidy zahrnují několik typů protilátek namířených proti různým typům ostrůvkových antigenů jako je izoforma glutamátdekarboxylázy (GAD65) nebo autoprotilátky proti insulinu a proinsulinu, proti buňkám Langerhansových ostrůvků. Také první fáze sekrece insulinu je snížena ještě před zjevnými klinickými projevy diabetu. Přítomnost autoprotilátek není příčinou destrukce β-buněk, ale jejich vyšetření má význam pro predikci rizika výskytu IDDM. Zdá se, že nejvhodnějším predikčním markerem je izoforma glutamátdekarboxylázy označovaná jako GAD65. Byla prokázána asociace mezi diabetem typu 1 a genetickými markery HLA (HLA-DR/DQ).


Amylin je peptidový hormon produkovaný pankreatickými ostrůvky, který ovlivňuje hladinu glukózy v krvi: snižuje glykemii po perorální zátěži v souvislosti se zpomalováním vyprazdňování žaludku. Pramlintid, analog lidského amylinu, ovlivňuje příznivě homeostázu glykemie u pacientů s IDDM i NIDDM léčených insulinem.

Patogeneze diabetu typu 1


Metabolické důsledky chybění insulinu
Metabolismus sacharidů Metabolismus lipidů Metabolismus proteinů Elektrolyty, ph, H2O
snížená utilizace glukózy tkáněmi zvýšená lipolýza snížená syntéza bílkovin snížený vstup K+ do buněk
zvýšená glykogenolýza zvýšená oxidace mastných kyselin zvýšený katabolismus bílkovin osmotická diuréza (pro hyperglykemii)
zvýšená glukoneogeneze zvýšená produkce ketolátek acidóza (pro zvýšení hladiny ketolátek)

Diabetes mellitus typu 2 (dříve non–insulindependentní neboli adultní typ, NIDDM)[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Hyperglykemie je způsobena kombinací insulinové rezistence a relativního nedostatku insulinu (abnormální insulin, protilátky proti insulinu). Rezistence na působení insulinu může být výsledkem sníženého počtu plazmatických membránových receptorů na cílových buňkách nebo následkem postrecepční blokády nitrobuněčného metabolismu glukózy (snížený počet receptorů nebo snížená afinita; snížená aktivita komplexu; abnormální převod signálu nebo abnormální fosforylační reakce pro nadměrnou tvorbu TNFα). Stupeň insulinové nedostatečnosti je odrazem postupné ztráty schopnosti β-buněk reagovat na glukózu; zůstává však ještě schopnost reagovat na sulfonylmočovinu a jiné stimulanty.

Patogeneze diabetu typu 2

I když patogeneze diabetu typu 2 není plně objasněna, soudí se, že přechod od normální tolerance glukózy na diabetes typu 2 u geneticky náchylných jedinců je způsoben rezistencí na insulin, dysregulací produkce glukózy v játrech, porušenou tolerancí glukózy a postupným ubýváním funkční zdatnosti β-buněk. Někteří jedinci, i když jsou obézní a mají zvýšenou sekreci insulinu, uniknou klinickému rozvoji diabetu. Ti jedinci, jejichž β-buňky nejsou schopny kompenzovat zvýšenou produkcí rezistenci na insulin, začnou mít trvalejší hyperglykemii, která se v dalším vývoji zhoršuje a umocňuje preexistující dysfunkci β-buněk.

MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young)[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Jde o diabetes adultního typu vyskytující se u mladistvých. Projevuje se mírnou hyperglykemií bez sklonu ke ketóze. Předpokládá se dědičnost autozomálně dominantní s třemi variantami mutací: gen pro MODY 1 je umístěn na dlouhém raménku chromosomu 20, pro MODY 3 na dlouhém raménku chromosomu 12, MODY 2 je způsoben mutací genu pro glukokinasu na krátkém raménku chromosomu 7. Glukokinasa je klíčovým enzymem pro metabolismus glukózy v β-buňkách pankreatických ostrůvků, kde působí jako ”glukózový senzor”, tj. reguluje sekreci insulinu podle hladiny glukózy.

Diabetes v těhotenství[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Snížená tolerance glukózy v těhotenství je obvyklá a podílí se na ní pravděpodobně produkce placentárního laktogenu. Kromě toho je v těhotenství zvýšena glomerulární filtrace o 50−100 %, takže tubuly dostávají vyšší dávku glukózy, než je jejich zpětná resorpční kapacita, proto i glykosurie bývá v těhotenství častým zjevem. V těhotenství se však může poprvé projevit skutečný diabetes, který je třeba rozpoznat nejen z hlediska matky, ale i plodu.

Stavy s hyperglykemií nebo sníženou tolerancí glukózy jiné než diabetes mellitus[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Jde o tato onemocnění:

  • endokrinní choroby (akromegalie, Cushingův syndrom, tyreotoxikóza, feochromocytom, glukagonom);
  • choroby pankreatu (pankreatitida, hemochromatóza, karcinom);
  • choroby jater (cirhóza, nádory);
  • těžká akutní onemocnění (akutní koronární insuficience, cerebrovaskulární příhoda, trauma, infekce);
  • hyperglykemie po lécích (salicyláty, kontraceptiva, kortikosteroidy, thiazidová diuretika).


Nejčastější příčinou hyperglykemie je diabetes mellitus. Je třeba toto onemocnění odlišit od porušení glukózové tolerance (orální glukózový toleranční test).


Rozdíly mezi typy diabetu
Typ 1 Typ 2
Věk obvykle pod 30 obvykle nad 30
Častost (% všech diabetiků) 10−20 % 80−90 %
Vznik symptomů akutní nebo subakutní pomalý
Obezita není obvyklá velmi častá
Vyvolávající faktory změněná imunitní reakce po virové infekci obezita, těhotenství, stres
Obsah pankreatického insulinu nepřítomen nebo stopy nízký, normální, vysoký
Glukagon v plasmě vysoký, ale potlačitelný insulinem vysoký, ale rezistentní na insulin
Protilátky proti pankreatickým ostrůvkům přítomny u 85 % případů méně než u 5 %
Primární rezistence na insulin minimální obvykle výrazná
Odpověď na léčení insulinem +++ + až -
Odpověď na dietní léčbu samotnou nepatrná vždy přítomna, ale různého stupně
Odpověď na léčbu perorálními antidiabetiky nepřítomná přítomná
Obvyklé akutní komplikace ketoacidóza hyperosmolární kóma
Sdružení s HLA ano ne

Komplikace diabetu[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Diabetická ketoacidóza je velmi nebezpečná komplikace DM typu 1. Vzniká jako důsledek sekvence metabolických událostí, na jejichž počátku je nedostatek insulinu:

  1. nedostatek insulinu → snížená utilizace glukosy → hyperglykemie → hyperosmolarita → osmotic. diuréza → dehydratace, demineralizace
  2. nedostatek insulinu → snížená utilizace glukosy → nadbytek glukagonu → glukoneogeneze, lipolýza → ketogeneze → ketoacidóza
  3. ketoacidóza + dehydratace, demineralizace → diabetické kóma ketoacidotické.


Léčit musíme současně jak ketoacidózu, tak dehydrataci a demineralizaci (tj. insulin + infúzní terapie).


Hyperosmolární (nonketoacidotické) kóma je mnohem častější u non-insulindependentního DM. Zbytková sekrece insulinu stačí zabránit ketoacidóze, ale nezabrání hyperglykemii (pro převahu glukagonu) → hyperosmolaritě → osmotické diuréze → dehydrataci a demineralizaci. Tato situace spolu s nedostatečným příjmem vody (zvláště u starších lidí) vede k hyperosmolárnímu kómatu. Letalita je vysoká (30−50 %).


Hypoglykemie je další náhlá metabolická příhoda. Vzniká, není-li vyvážena dávka insulinu (nebo jeho účinek) s dávkou jídla (vynechání) nebo spotřebou glukózy (zvýšená tělesná námaha). Není-li glukosemie zvýšena (nad 3,5 mmol/l), může dojít k poškození mozku (chemická energie v mozkové tkáni je hrazena pouze glukózou, nikoliv mastnými kyselinami). Dochází-li k tomu častěji, může dojít k vážným poruchám. Hypoglykemie je mnohem méně častá u NIDDM (insulin v těchto případech podléhá ještě fyziologické kontrole).

Dlouhodobé komplikace DM[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • Diabetická nefropatie vzniká za 2−5 let po začátku DM. Možno ji odhalit ještě v preklinickém stadiu pomocí vyšetření tzv. mikroalbuminurie (hodnoty albuminu v moči vyšší než 20 mg/l, ale nižší než 250−300 mg/l − nad tuto hodnotu zvýšený albumin je už prokazatelný běžným papírkovým testem jako kupř. Albuphan = makroalbuminurie). Zvýšená permeabilita albuminu v glomerulárních kapilárách je vysvětlována sníženým obsahem negativně nabitých aniontových proteoglykanů v bazální membráně (negativní náboje sacharidových řetězců brání prostupu středně velkých molekul s negativním nábojem jako je kupř. albumin).
  • Diabetická oftalmopatie (retinopatie, katarakta apod.).
  • Diabetická neuropatie.


Patogeneze těchto komplikací je vysvětlována několika možnými mechanismy:

  1. Akumulace polyolů (sorbitol), které vznikají ve zvýšené míře při hyperglykémii (klíčový enzym aldosareduktasa má relativně nízkou afinitu ke svému substrátu, tj. glukóze, uplatňuje se proto při vyšších koncentracích glukózy). Účinek polyolů může být osmotický (v oční čočce).
  2. Oxidativní stres, který je způsoben nahromaděním, respektive nedostatečným odstraňováním superoxidů nebo volných radikálů, které poškozují buňky.
  3. Neenzymová glykace proteinů − je způsobena adiční reakcí glukózy s volnou aminoskupinou peptidových řetězců (lysin); v první fázi této reakce vzniká labilní Schiffova baze (aldimin), v další fázi Amadoriho přesmyku pak stabilní ketoamin.


Glykovaný hemoglobin[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Hemoglobin z dospělých lidských erytrocytů lze iontoměničovou chromatografií na katexu rozdělit na osm složek označovaných jako A1a, A1b, A1c, A1d, A1e, A2 (hlavní složka), A3a a A3b. Bylo zjištěno, že především složka A1c je u diabetiků zvýšena. Glykace molekuly hemoglobinu vzniká neenzymovou reakcí glukóza-6-fosfátu nebo glukózy s NH2-skupinou terminálního valinu β-řetězce hemoglobinu. Nejprve vzniká Schiffova báze (aldimin), která je labilní a snadno disociovatelná; přesmykuje se na stabilní ketoamin. Z reakční rovnováhy vyplývá, že množství nebo lépe podíl glykovaného hemoglobinu tvořený in vivo je úměrný koncentraci volné glukózy. Proto u pacientů s diabetes mellitus, u kterých je hladina glukózy trvale zvýšena, se vytvoří větší množství glykovaného hemoglobinu. Reakce probíhá pomalu a postupně; kromě toho je hemoglobin umístěn v erytrocytech, takže děje, které se na jeho molekule odehrávají, jsou vázány na dobu života červené krvinky (tj. normálně 120 dní). Stanovení podílu glykovaného hemoglobinu (především Hb1c) je tedy jakousi "biochemickou pamětí" předcházející hyperglykemie. Jinými slovy řečeno, jedno stanovení glykohemoglobinu ukazuje na průměrný stav glykemie za dobu 4−8 týdnů. Situace není tak úplně jednoduchá. Ukázalo se, že hodnota glykovaného hemoglobinu nemusí být stálá a může kolísat i během glykemické křivky; je to způsobeno tím, že některé metody nedokáží odlišit formu labilní (Schiffovu bázi - aldimin), která se tvoří relativně rychle (odráží situaci za 24 hodin), od formy stabilní (ketoamin), která je už stálá (odráží střední hodnotu glykemie za 4−6 týdnů). V organismu se však při chronickém zvýšení neglykuje pouze hemoglobin, ale i jiné bílkoviny. Tento mechanismus se dává do souvislosti s poškozením některých orgánů a tkání jako projev komplikace diabetu (glykace proteinů bazální membrány glomerulů, glykace kolagenu stěny cév nebo kloubů, glykace proteinů oční čočky apod.). Stanovení glykohemoglobinu je proto cenným ukazatelem úspěšnosti kompenzace diabetu (udává stav kompenzovanosti diabetu za posledních 8 týdnů).


Poznámka: V literatuře se používá několik termínů, které se mohou plést − pro lepší porozumění je definujeme:

  • Glykohemoglobin − suma sacharidových adduktů na N-terminálním konci aminokyselin nebo ε-aminoskupině lysinu v hemoglobinu.
  • HbA1c − glukózový addukt valinu na N-terminálním konci β-řetězce hemoglobinu; odpovídá N-[1-deoxyfruktosyl] hemoglobinu.
  • HbA1 − suma různých minoritních frakcí hemoglobinu (glykovaných) včetně HbA1c, jako je HbA1a1/a2, HbA1b1/b2/b3, HbA1d1/d2/d3 a HbA1e.


Fyziologické hodnoty:

  • HbA1c: 3, 1−6, 3 % (z celkového Hb)
  • HbA1: 4, 7−8, 8 %


Patologické změny:

  • HbA1 < 9 → kompenzace diabetu: velmi dobrá;
  • HbA1 = 9−11 → dobrá kompenzace;
  • HbA1 = 11−13 → špatná kompenzace;
  • HbA1 > 13 → naprosto nedostatečná.


Indikace stanovení glykohemoglobinu:

  • labilní diabetes (velké výkyvy glukosemie);
  • „problémový pacient“ (neukázněný v životosprávě);
  • nový pacient bez informace o předcházejících výsledcích;
  • pacient s interkurentním onemocněním (např. bronchopneumonie);
  • potvrzení a správného vedení samokontroly;
  • objasnění „stresové“ hyperglykemie (např. při akutním infarktu myokardu, po těžším chirurgickém výkonu).


Glykovaný protein (= fruktosamin) vzniká obdobně, jen jeho poločas katabolismu je kratší, takže odráží situaci (tj. předcházející periody hyperglykemie) 1−3 týdny před stanovením. Hodnoty se vyjadřují obvykle v mmol/l deoxymorfolinfruktózy.

AGE produkty (Advanced Glycation End Products) − jde o produkty neenzymové reakce glukózy s některými proteiny in vivo (viz HbA1c). Takto modifikované proteiny (AGE-kolagen, AGE-LDL) mohou být zachyceny specifickými receptory na povrchu některých buněk, které mohou stimulovat k produkci cytokinů, růstových faktorů a k syntéze proteinů extracelulární matrix. Toto může být mechanismus vzniku poruch vedoucích k pozdním komplikacím diabetu. Uvažuje se (Berg, 1997), že příčinou diabetické mikroalbuminurie může být stimulace mesangiálních buněk v renálních glomerulech.

Mikroalbuminurie[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Mikroalbuminurie je časným indikátorem vzniku diabetické nefropatie. Pokrývá „šedé pásmo“ proteinurie mezi 30−150 mg/l, kdy ještě nereaguje pozitivně testační proužek. Vyšetření je nejlépe provádět ve třech po sobě jdoucích sběrech moči přes noc. S vyšetřováním začít nejdříve za 2 roky po začátku diabetu; pak 3 krát ročně.


Odkazy[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Související články[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

Další kapitoly z knihy MASOPUST, J., PRŮŠA, R.: Patobiochemie metabolických drah:

Zdroj[✎ upravit | ☲ editovat zdroj]

  • MASOPUST, Jaroslav a Richard PRŮŠA. Patobiochemie metabolických drah. 2. vydání. Univerzita Karlova, 2004. 208 s.