Portál:Otázky z patologie (1. LF UK, VL)/84. Otázka

			84. Otázka
			Krvácivé choroby, DIC
			Otázky z patologie (1. LF UK, VL)
			⏪️   ⏩️

Krvácivé choroby

Imunitní trombocytopenická purpura

Purpura – petechie

Imunitní (dříve idiopatická) trombocytopenická purpura (ITP) je stav, u kterého dochází za účasti imunitních mechanismů k urychlenému rozpadu trombocytů. Jedná se o nejčastější získané krvácivé onemocnění v dětském věku.

Etiopatogeneze

V těle se tvoří autoprotilátky (B-lymfocyty za pomoci CD4+ T-lymfocytů) proti povrchovým antigenům destiček, nejč. proti glykoproteinu IIb-IIIa. Spouštěčem bývá často virová infekce (infekt horních cest dýchacích, vzácněji varicela, příušnice, zarděnky, EBV infekce, očkování živou vakcínou). Destičky s navázanými protilátkami jsou pohlceny makrofágy a ty poté zanikají především ve slezině. Autoprotilátky inhibují megakaryopoézu, která vyústí ve sníženou tvorbu destiček megakaryocyty kostní dřeně, hladina trombopoetinu je normální.

Klasifikace

Dle etiologie rozdělujeme ITP na:

• primární - izolovaná trombocytopenie < 100×10⁹/l - často virová infekce jako spouštěč
• sekundární- v rámci jiných onemocnění (SLE, HIV infekce, CLL) - častější

Dle trvání nemoci:

• nově diagnostikovaná (0 - 3 měsíce od dg.)
• perzistentní (3 - 12 m. od dg.)
• chronická (> 12 m. od dg.)

Klinický obraz

Akutní forma

Jde o onemocnění dětského věku s prudkým průběhem a často spontánní úpravou. Cirkulující imunokomplexy s afinitou k trombocytům jsou pak urychleně vychytávány buňkami monocyto-makrofágový systému. Obvykle navazuje na banální virovou infekci. Jsou přítomné krvácivé projevy, prudký nástup (během hodin) – vzniká generalizovaná purpura, hematomy, krvácení ze sliznic, krvácení do orgánů (CNS). Akutní forma je naštěstí vzácná.

Chronická forma

Typický je pokles trombocytů pod 150×10⁹/L trvající déle než 6 měsíců;. Onemocnění dospělého věku (častěji ženy) s plíživým počátkem a chronickým průběhem, spontánní remise jsou vzácné. Princip: autoprotilátky proti antigenům trombocytů → urychleně vychytávány MMS (slezina: tvorba protilátek + vychytávání a odbourávání pozměněných trombocytů); Častější jsou závažná orgánová krvácení (do CNS často fatální).

Diagnostika

Často je diagnostika klinická – nutno vyloučit trombocytopenie jiné etiologie (v dětství dřeňový útlum při akutní leukémii, v dospělosti myelodysplastický syndrom, sepse, hepatosplenomegalie).

Prokazujeme antitrombocytární protilátky. ITP může být projevem SLE /  B-lymfoproliferace.

Laboratorní vyšetření

• počet trombocytů různě snížený, u těžkých forem pod 10×10⁹/l;
• ostatní parametry (krevní obraz i hemostatické testy) v normě;
• v kostní dřeni zmnožení megakaryocytů.

Terapie

1. linie terapie

• při PLT < 20×10⁹/l vždy hospitalizujeme
• základem je imunosuprese – prednison 0,5–2 mg/kg; dávku postupně snižujeme během 2-4 týdnů; pokud k udržení remise bude potřeba udržení/navýšení dávky kosrtikosteoridů, mluvíme o závislostí na kortikoidech
• HD-IVIG (high dose-intravenózní imunoglobuliny) - při hlubokém poklesu trombocytů + výraznějších krvácivých projevech s rizikem trvalých následků/ohrožení života;

IVIG a kortikosteroidy jsou léčbou 1. linie, nejsou vhodné k dlouhodobému použití u chronických forem ITP ^[zdroj?]

2. linie terapie

• moderní centrové léky pro ITP - agonisté trombopoetinového receptoru (eltrombopag, romiplostim); k použití zejména u chronických forem ITP
• monoklonální protilátka anti–CD20 rituximab;
• imunosuprese - azathioprin, cyklosporin A, cyklofosfamid
• v období výraznějších krvácivých projevů současně nespecifická hemostyptika
• v krajních případech / před invazivním zákrokem transfuse krevních destiček (účinek krátkodobý).
• od splenektomie v moderní době se ustupuje; neprovádí se běžně a spíše při selhání konzervativní terapie

V léčbě 2. linie nejvyšší stupeň doporučení aktuálně mají agonisté TPO receptoru ^[zdroj?]

Hemolyticko-uremický syndrom

Hemolyticko-uremický syndrom (HUS) je charakterizován triádou příznaků, kterými jsou:

1. Coombs negativní hemolytická anémie
2. trombocytopenie
3. akutní renální selhání

HUS je nejčastější příčinou akutního selhání ledvin v dětství, s nejvyšší incidencí v kojeneckém a batolecím věku. Může vznikat z postinfekčních příčin, kdy je buď způsoben gastrointestinální infekcí enterohemoragickou E. coli (EHEC) a klasifikujeme jej jako tzv. D+ HUS (diarrhoea associated HUS) , nebo infekcí pneumokokovou.

Pod označením D− HUS (diarrhoea non-associated HUS) se skrývá heterogenní skupina onemocnění, která není asociována s průjmem. Obvykle má závažný průběh. Často vede k selhání ledvin, které je řešeno transplantací. Po transplantaci i nadále zůstává riziko rekurence.

Klasifikace

Termín hemolyticko-uremické syndromy zahrnuje soubor onemocnění, které lze dělit dle etiologie na postinfekční, kam patří jednak D+ HUS, jednak HUS vzniklé na podkladě pneumokokové či jiné infekce, a D-HUS (diarrhoea non-associated HUS).

Na vzniku D- HUS se podílí poruchy regulace alternativní cesty komplementu, vrozené poruchy metabolismu vitaminu B₁₂ nebo poléková reakce při podání chininu.

Existuje však i HUS u něhož nevíme přesnou etiologii. Mezi rizikové faktory poté můžeme řadit HIV infekci, malignity, chemoterapii, radioterapii, transplantace, graviditu, HELLP syndrom, SLE a další. .

Typická forma D+ HUS

Diarrhoea associated HUS je onemocnění charakterizované specifickým klinickým i laboratorním obrazem, způsobené toxinem E. coli.

Incidence a epidemiologie

Postihuje především kojence a batolata. Je pro ni charakteristický endemický výskyt s vysokou incidencí např. v Argentině a nízkou v Evropě. Počet nově nemocných za rok odpovídá 2,1 případu na 100 000 obyvatel.

Etiologie

EHEC kolonizuje zažívací trakt zvířat, nejčastěji hovězího dobytka.

Verotoxigenní enterohemoragická E. coli produkuje tzv. shiga-like toxin, který se vyskytuje ve více formách (tzv. sérotypech). Schopnost vyvolat onemocnění mají sérotypy O157:H7, O26, O111, O103 a O145 .

Nákaza EHEC probíhá jak interhumánně, tak přenosem z infikovaného zvířete, či požitím jeho kontaminovaných produktů (nepřevařené kravské nebo kozí mléko, nedostatečně tepelně upravené hovězí maso („hamburger-disease“), doma vyrobené džusy ze zeleniny kontaminované EHEC, koupání v bazénu s kontaminovanou vodou atd.).

Předpokládá se malá infekční dávka s pravděpodobností rozvoje HUS v 15 % případů infikovaných. Inkubační doba je 3-8 dní.

Patogeneze

Po průniku EHEC do trávicího systému dochází k uvolnění shiga-like toxinu (Stx), který adheruje ke střevní sliznici. Do krevního oběhu se dostává transcelulárně. V krvi se váže na receptory endotelu. Po navázání může uvnitř buňky docházet k řadě zánětlivých změn, indukci apoptózy nebo blokaci syntézy řady proteinů.

Stx se váže i na receptory glomerulárních kapilár, které poškozuje a zároveň vyvolává lokální intravaskulární koagulaci.

Schistocyty

Diagnostika

Mezi časné příznaky patří: krvavý průjem (hemoragická enterokolitida), zvracení a horečka. Přibližně po týdnu se může objevit bledost (anémie), petechie (trombocytopenie), oligurie, dehydratace a otoky (selhání ledvin), arteriální hypertenze, hematurie a při postižení CNS i neurologické příznaky (somnolence, poruchy vědomí, křeče, atd.).

V krvi se objevuje významná hemolytická anémie s deformací erytrocytů (schistocyty) a trombocytopenie, která je často velmi závažná. Výsledek Coombsova testu je negativní. Zvýšené hodnoty očekáváme u urey, kreatininu, laktát dehydrogenázy a bilirubinu, snížené u haptoglobinu. Normální hladinu očekáváme u C3 komplementu.

V moči pozorujeme proteinurii a hematurii.

Jedním z možných vyšetření je i ultrazvuk ledvin. Patologickým nálezem je zvětšení ledvin a zvýšená echotextura v oblasti kůry. Další metodou může být například sérotypizace E. coli nebo průkaz Stx ve stolici případně krvi.

Terapie

Terapie je zaměřena na symptomy. Podávají se transfuze, furosemid, antihypertenziva a další. Možné je i provedení peritoneální dialýzy či hemofiltrace.

Antibiotika se nedoporučují z důvodu rozpadu bakterií, který by vedl k dalšímu uvolňování Stx.

Prognóza

Rozhodujícím faktorem je doba trvání oligo/anurie. Ke spontánní remisi by mělo dojít za 1-3 týdny. Pokud k ní nedojde, hrozí progrese poruchy glomerulární filtrace a chronické selhání ledvin.

D+ HUS je letální přibližně v 5 % případů. Rizikovými faktory jsou pozdní diagnostika, výrazná hyperhydratace, sepse a extrarenální příznaky (CNS).

U malých dětí je nejčastější příčinou akutního selhání ledvin vyžadujícího eliminační léčbu.

HUS sdružený s pneumokokovou infekcí

Tento typ HUS vzniká jako komplikace primární pneumokokové infekce, a to nejčastěji u dětí mladších dvou let. Provází ho těžký průběh s mortalitou kolem 30 %. Pneumokok produkuje enzym neuraminidázu, který odštěpuje N-acetylneuramidovou kyselinu z glykoproteinů na buněčné membráně erytrocytů, trombocytů a glomerulů. To následně vede k odkrytí Thomsen-Friedenreich antigenu (T antigenu), který poté může reagovat s anti T IgM protilátkami přítomnými v plazmě.

Charakteristickým znakem je pozitivním přímý Coombsův test.

Terapeuticky je vhodné použít antibiotika či plazmaferézu. Naopak je kontraindikováno použití mražené plazmy z důvodu chladové hemolýzy (IgM má ideálnu teplotu na navázáni s erytrocytem kolem 4 stupňů).

HUS z poruchy regulace komplementu

Při této poruše dochází k patologické aktivaci komplementového systému. Mechanismus je založen na tvorbě membranolytického komplexu s cytotoxickým působením. Vzniká buď na podkladě genetické mutace, nebo jsou za ni zodpovědné autoprotilátky, které vedou k aktivaci alternativní cesty komplementu. Často u ní dochází ke spontánní remisi, terapeuticky se řeší symptomatickou úpravou vnitřního prostředí, popřípadě dialýzou. Další možností je plazmaferéza nebo čerstvá mražená plazma.

Hus na genetickém základu se obvykle potýká se špatnou prognózou. Často vede k rozvoji chronické renální insuficience s přechodem do konečného stadia chronického selhání ledvin. V krajním případě je nutné nahradit funkci ledvin. U některých mutací je popisován velmi vysoký výskyt rekurence po transplantaci ledviny.

HUS z deficitu ADAMTS 13 proteázy

• HUS/TTP (trombotická trombocytopenická purpura);
• forma vrozená i získaná;
• ADAMTS 13 je metaloproteináza, která štěpí multimery von Willebrandova faktoru, který na sebe váže trombocyty;
• při deficitu ADAMTS 13 dochází ke tvorbě trombů v mnoha orgánech (mozek, srdce, ledviny);
• klinický obraz obdobný HUS, horečka, více vyjádřená neurologická a hematologická symptomatologie
• k akutnímu renálnímu selhání vyžadujícímu dialýzu dochází spíše vzácně; časté relapsy, přechod do chronicity;
• léčba: mražená plazma, event. plazmaferéza, někdy imunosuprese, event. splenektomie.

 Podrobnější informace naleznete na stránce Trombotická trombocytopenická purpura.

HUS z ostatních příčin

• na podkladě kongenitálního defektu metabolizmu vitaminu B12 – manifestace v novorozeneckém nebo časně kojeneckém věku;
• po podání chininu,
• u malignit velmi pravděpodobně v souvislosti s terapií,
• u pacientů po orgánových transplantacích a transplantacích kostní dřeně při léčbě kalcineurinovými inhibitory;
• sekundární formy po podání antiagregancií (ticlodipin, clopidogrel);
• během těhotenství, nejčastěji v průběhu 3. trimestru,
• u pacientů s HIV, u nemocných se systémovým lupus erythematodes, antifosfolipidovým syndromem i u jedinců s chronickou glomerulonefritidou.

Trombotická trombocytopenická purpura

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) je chorobný stav, který zahrnuje:

• Mikroangiopatickou hemolytickou anémii (MAHA);
• konzumpční trombocytopenii s krvácivými projevy;
• horečku;
• neurologickou symptomatologii;
• postižení ledvin.

Etiologie

• Primární (hereditární) forma: mutace genu pro metaloproteinázu ADAMTS13 na chromosomu 9;
• Sekundární (získaná) forma: dochází k tvorbě protilátek proti metaloproteinázám; např. u pacientů po allogenní transplantaci, u systémových chorob a infekcí, generalizovaných malignit, po podání některých léků (chinin, ticlopidin).

Patogeneze

Patogeneze TTP se odvíjí od deficitu metaloproteinázy ADAMTS13. Ta štěpí velké multimery von Willenbradova faktoru (vWF) na menší jednotky a brání tak přebytečné trombotizaci. Když je snížená aktivita tohoto enzymu, multimery vWF vysoké molekulární hmotnosti (HMWvWF) jsou ukotveny, vlají v krevním proudu, odhalují vazebná místa pro destičkové glykoproteiny a dochází k adherování trombocytů a vzniku mikrotrombů. Jedná se o hyalinní tromby (s minimálním podílem fibrinu) s predilekcí v CNS a ledvinách.

Klinický obraz

Klinický průběh je závažný a prudký. Je přítomno krvácení do kůže, ledvin i CNS. Nemocný je ohrožen ischemizací CNS a selháním ledvin.

• Akutní formy s relapsy atak trombocytopenie / formy chronické.

Diagnostika

V krevním obraze je trombocytopenie, na krevním nátěru vidíme schistocyty (poškozené erytrocyty). V biochemickém rozboru krve stoupá LDH z rozpadu erytrocytů. V moči nacházíme mírnou hematurii a proteinurii.

Pro potvrzení diagnózy můžeme prokázat deficit ADAMTS13 nebo přítomnost protilátek proti tomuto enzymu.

Terapie

• Recidivujících formy – imunosupresiva (prednison, cyklofosfamid), rituximab,
• Idiopatické formy – základem podávání čerstvé mražené plazmy + plazmaferézy,
• Sekundárních formy – terapie základního onemocnění, vysazení podezřelých léků.

Heparinem indukovaná trombocytopenie

Heparinem indukovaná trombocytopenie (HIT) je komplikace při terapii heparinem či LMWH, charakterizovaná poklesem počtu trombocytů o 50 % výchozí hodnoty. Rozlišujeme dvě formy HIT:

• HIT I je méně závažná forma s poklesem trombocytů v prvních dnech po nasazení terapie, která se spontánně upraví. Zpravidla bývá asymptomatická.
• HIT II vzniká tvorbou komplexů IgG s destičkovým faktorem 4 (PF4), což vede k eliminaci trombocytů a jejich současnou aktivací. Objevuje se 5–10 dnů po zahájení léčby a často ji doprovází trombóza. Je nutné okamžitě vysadit heparin a z důvodu hyperkoagulačního stavu nahradit pentasacharidem nebo lepirudinem.

Von Willebrandova choroba

Von Willebrandova choroba
Klinický obraz	epistaxe, zvýšená tvorba modřin, metromenoragie, hematurie, krev ve stolici, u těžkých forem krvácení do kloubů
Příčina	autozomálně dominantně dědičná mutace genu kódujícího množství, funkčnost a strukturu vWF → porušení funkce destiček, neschopnost vázat plazmatický faktor VIII (byly popsané i získané formy onemocnění)
Diagnostika	krevní obraz, APTT, krvácivost, vyšetření faktoru VIII
Vyšetření v ČR	seznam pracovišť
Incidence ve světě	1/1 000
Klasifikace a odkazy
MKN	68.0
MeSH ID	[https://www.medvik.cz/bmc/link.do?id=D014842 D014842 D014842]
OMIM	typ 1, [https://omim.org/entry/613554 613554 typ 2, 277480 typ 3, 314560 X-vázaná forma 193400 typ 1, 613554 typ 2, 277480 typ 3, 314560 X-vázaná forma]
Orphanet	[https://www.orpha.net/cs/disease/detail/ORPHA903 ORPHA:ORPHA903 dědičná forma, ORPHA:ORPHA99147 získaná forma ORPHA:ORPHA:ORPHA903 dědičná forma, ORPHA:ORPHA99147 získaná forma]
MedlinePlus	000544
Medscape	206996

Von Willebrandova choroba je jedno z nejčastějších vrozených onemocnění srážlivosti krve. Postihuje 1 člověka z 1000 (ženy stejně často jako muže). Převážně jde ale o lehké onemocnění bez závažnějších klinických projevů. Poprvé byla popsána finským lékařem Erikem von Willebrandem v roce 1924, ale až v 50. letech byla prokázána jako příčina nedostatek nebo špatná funkce von Willebrandova faktoru (vWF).

Příčiny

• autozomálně dominantně dědičná mutace genu kódujícího množství, funkčnost a strukturu vWF → porušení funkce destiček, neschopnost vázat plazmatický faktor VIII
• byly popsány i získané formy

Projevy

• vWF nepatří mezi plazmatické faktory → nejedná se o koagulopatii
• narušeno srážení krve – časté krvácení z nosu (epistaxe), zvýšená tvorba modřin, silnější menstruační krvácení, může být krev v moči a ve stolici, u těžkých forem krvácení do kloubů

Základní vyšetření

• krevní obraz
• APTT
• test krvácivosti podle Dukea
• vyšetření faktoru VIII
• provedené testy nemusí být u lehčích forem patologické

Klasifikace

Typ 1

lehký kvantitativní defekt – nejčastější

Typ 2

kvalitativní defekt

Typ 3

těžký kvantitativní defekt – nejtěžší forma

Hemofilie

Hemofilie je onemocnění s gonozomálně recesivní dědičností projevující se poruchou srážlivosti krve. Podstatou choroby je buď žádná nebo nedostatečná tvorba koagulačních faktorů VIII, IX nebo XI.

Geny pro srážlivé faktory VIII a IX jsou vázány na pohlavním chromozomu X. Porucha se vyskytuje majoritně u mužského pohlaví, muži (karyotyp 46,XY) jsou hemizygoti. Ženy (karyotyp 46,XX) – heterozygotky jsou nosičkami, nemoc se u nich projevuje jen zřídka (vliv lyonizace). Nemoc se samozřejmě projeví u recesivních homozygotek.

Typy hemofilie

Rozlišujeme dvě základní formy hemofilie. Dědičnost a projevy obou typů jsou stejné. Existuje i třetí typ hemofilie s autozomální dědičností.

• Hemofilie A (OMIM 306700) – příčinou je nedostatek koagulačního faktoru VIII nebo snížení jeho funkční aktivity pod 10 %. K tomu může dojít např. v důsledku mutací v genu pro F8C (lokalizace Xq28). Mutace zahrnuje deleci, inverzi, inzerci nebo bodovou mutaci. Výskyt: 1 / 10 000 chlapců.

• Hemofilie B (OMIM 306900) – jedná se o nedostatek nebo snížení funkční aktivity koagulačního faktoru IX, který je dán mutací genu F9 (lokalizace Xq27.1-q27.2). Výskyt: 1 / 70 000 chlapců.

• Hemofilie C (OMIM 612416) – způsobena deficitem koagulačního faktoru XI (gen F11, lokalizace 4q35). Dědičnost je autozomálně recesivní.

Projevy nemoci

• spontánní krvácení (př. epistaxe)
• krvácení po drobných traumatech (vznik ekchymóz, hematomů)
• krvácení většinou neustává po kompresi
• krvacení do kloubů = hemarthros (klouby deformovány, krev dráždí synovii * přestavby; dlaždicový vzhled)
• krvácení do GIT (projev melény), URO (hematurie)

Léčba

Základem léčby hemofilie je injekční aplikace koncentrátu srážecího faktoru, který v krvi osob s hemofilií chybí. U každého pacienta je léčba individuální v závislosti na závažnosti onemocnění a aktuální hladině srážecího faktoru v krvi. Injekční aplikaci je možné provádět v domácím prostředí.

U dětí s těžkou formou hemofilie se přistupuje k profylaktické léčbě, kdy si pacient s hemofilií pravidelně aplikuje určité množství srážecího faktoru i v době, kdy nejsou patrné žádné známky krvácení. Profylaktická léčba pomáhá zamezit spontánnímu krvácení a chrání tak především před trvalým poškozením kloubů. Srážecí faktor se většinou aplikuje 2× až 3× týdně.

U osob s hemofilií, které si pravidelně srážecí faktor neaplikují, může dojít ke spontánnímu krvácení (krvácivé epizodě). To se nejčastěji projeví silnou bolestí postiženého kloubu. Pak je důležité co nejdříve aplikovat dávku srážecího faktoru, aby se předešlo trvalému poškození kloubu. Proto je důležité mít doma koncentrát srážecího faktoru. Léčba krvácivé epizody dále pokračuje ve spolupráci s hematologickým centrem pod vedením specializovaného lékaře.

Výpočet dávky: 1 jednotka/kg zvýši fVIII o 2% a fIX o 1%

Jako podpůrná terapie se užívají antifibrinolytika (při krvácení z dutiny ústní), dále je užíván desmopressin.

Diseminovaná intravaskulární koalugopatie

Diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC, lat. dis-sēmināta – roze-setá) je získaný stav vyznačující se patologicky zvýšenou koagulační aktivitou s tvorbou trombů v periferní cirkulaci a postupným vyčerpáním koagulačních faktorů, který následně vede k zvýšení krvácivosti. Vyskytuje se jak v akutní tak i v chronické formě.

DIC vzniká vždy sekundárně jako odpověď na určitý tkáňový inzult.

Rizikové faktory zapříčiňující vznik DIC

• sepse,
• trauma, především neurotrauma,
• nádorové onemocnění,
• těžká potransfusní reakce,
• revmatologické onemocnění,
• gynekologicko-porodnické komplikace: embolie plodové vody, abrupce placenty, HELLP syndrom, eklampsie, syndrom mrtvého plodu;
   Podrobnější informace naleznete na stránce DIC (gynekologie a porodnictví).
• těžké selhání jater,
• poruchy mikrocirkulace (šokové stavy),
• vystavení cirkulující krve cizorodým materiálům (mimotělní oběh).

Pravidlo čtyř P (orgány nejčastěji se podílející na vzniku DIC). Orgány, které jsou bohaté na trombokinázu.

• Plíce.
• Prostata.
• Pankreas.
• Placenta.

Za těchto patologických stavů se mohou dostat do cévního systému

• buňky z jiných tkání (např. během porodu (aspirace plodové tekutiny), těžkého poranění, operace nebo při proniknutí metastatických buněk do oběhu),
• patologické myelo/lymfoproliferační buňky,
• endotelie a monocyty aktivované cytokiny (hlavně TNF a IL-1) a endotoxinem (systémové záněty (hlavně septický šok způsobený gram-negativními bakteriemi, které ve své buněčné stěně nesou endotoxin)),
• cytoplazmatický tkáňový faktor uvolněný z lyzovaných erytrocytů.

Patofyziologie

Koagulační kaskáda.

Fyziologická koagulace je lokální záležitost, avšak DIC (jak už z názvu vyplývá) je koagulace nekontrolovaně „rozšířena“ na mnohých místech cévního řečiště.

Zásadní faktory v patofyziologii DIC

• zvýšená produkce trombinu,
• suprese antikoagulačních mechanismů,
• porucha fibrinolýzy,
• aktivace zánětu.

Celý proces je nastartován aktivací "vnějšího (extravaskulárního) systému" koagulace – aktivací plazmatického koagulačního faktoru VII navázáním na tkáňový faktor III. Tkáňový faktor je látka obsažená ve fosfolipidové membráně buněk a v cirkulaci se za normálních okolností nevyskytuje. Je však přítomna extravazálně nebo v některých krvinkách, které ho ale neexprimují na svůj povrch. Kromě aktivace faktoru IX (aktivace vnitřního systému vnějším) a X je faktor VII schopen aktivovat i sám sebe. Aktivace faktoru IX vede dále ke zvýšené produkci aktivovaného faktoru X. Aktivovaný faktor X pak vede k přeměně protrombinu na trombin a následnému štěpení fibrinogenu na fibrin monomer, který vytváří vlákna – fibrin polymer – a vede k tvorbě intravaskulární "fibrinové sítě". Trombin také aktivuje krevní destičky. Aktivace zahrnuje změny tvaru destiček, zvýšený pohyb, uvolnění obsahu jejich granul a agregaci. Tato diseminovaná koagulační aktivita způsobuje mikroembolizace do periferie, čímž výrazně narušuje orgánovou perfuzi a napomáhá rozvoji ischemie v postižených oblastech.

Koagulační a antikoagulační systém je za normální situace v rovnováze. Koagulace je regulována jednak zpětnou vazbou mezi jednotlivými stupni koagulační kaskády a dále pak cirkulujícímí inhibitory koagulace. Nejúčinější je antitrombin III, který svou vazbou na trombin a další faktory koagulační kaskády (IXa, Xa, XIa, XIIa) inhibuje jejich činnost. Účinek antitrombinu III představuje asi 75 % antitrombinové aktivity. Zbylých 25 % představují faktory jako α₂-makroglobulin, heparin kofaktor II a α₁-antitrypsin. Aktivitu antitrombinu III zvyšuje přítomnost kyselých proteoglykanů jako je heparin. Heparin navázaný na antitrombin mění jeho konformaci a umožňuje vazbu na další substráty. Trombin se dále váže s trombomodulinem a přeměňuje protein C na aktivní protein C, který ve spojení s jeho kofaktorem proteinem S, degraduje aktivované koagulační faktory V a VIII.

Vytvořené fibrinové řetězce jsou štěpeny aktivovaným produktem plasminogenu, plasminem, který je aktivován působením tkáňového aktivátoru plasminogenu tPA, na degradační produkty fibrinu.

Koagulační a antikoagulační děje jsou úzce spjaty se zánětlivou reakcí a mnohé proteiny zúčastněné v koagulačním řetězci jsou zároveň proteiny akutní fáze zánětlivé reakce. Při rozvoji DIC se uplatňuje jednak koagulační a antikoagulační aktivita, ale také zánětlivá reakce, která dále prohlubuje DIC. Antitrombin je během DIC spotřebováván na inhibici koagulace a zároveň je štěpen elestázou produkovanou neutrofily aktivovanými zánětlivou reakcí. Navíc může být narušena i produkce antitrombinu v játrech jako následek poškození jater nedostatečnou perfuzí a ischemií, způsobenou mikroembolizacemi v jaterních cévách. Antikoagulační aktivitu narušuje i spotřeba dalších faktorů koagulace a antikoagulace. Zánětlivé cytokiny snižují expresi trombomodulinu na buněčných membránách. Fibrinolýza a antikoagulace proto nemohou udržet krok s přibývající aktivitou koagulace, což vede k další mikroembolizaci do tkání, rozvoji ischemie, orgánovému poškození, rozvoji zánětu a SIRS a vzniku MODS, vyčerpání koagulačních a antikoagulačních faktorů a následnému krvácení s rozvojem šoku, ke kterému přispívá i zánětlivá aktivita zvýšenou permeabilitou cévních stěn a únikem tekutin z intravazálního prostoru.

Klinický průběh

Akutní forma

• etiologie: infekce, sepse, polytraumata, popáleniny, hemolytické transfuzní reakce, těžká jaterní onemocnění;
• rozvíjí se během několika minut až hodin;
• může převládat krvácivá nebo trombotická složka (dle charakteru základního onemocnění a výchozího stavu koagulace);
• krvácení může být mírné (z čerstvých vpichů a ran) i dramatické, život ohrožující – purpura fulminans – rozsáhlé krvácení do kůže spojené s horečkou a hypotenzí;
• trombózy v mirkocirkulaci → postižení ledvin, jater, plic a CNS → až multiorgánové selhání;
• okluze větších cév končetin → gangréna.

Akutní DIC probíhá ve čtyřech fázích:

1. Iniciální stádium (triggerstadium):
   • začátek aktivace koagulačního stavu při jednom z rizikových onemocnění, stádium hyperkoagulace zatím beze změn ve výsledcích laboratorních vyšetření,
2. Kompenzovaná DIC (hyperkoagulační fáze):
   • počínající změny laboratorních vyšetření, počínající fibrinolýza a zvýšená spotřeba koagulačních faktorů,
3. Manifestní subakutní DIC (hyperfibrinolytická fáze):
   • snížení koagulace, hemoragické diatézy, zvýšená spotřeba koagulačních faktorů a zvýšená fibrinolýza, typické změny laboratorních vyšetření,
4. Dekompenzovaná DIC:
   • masivně snížená koagulace, hemoragické diatézy, masivní fibrinolýza, typické změny laboratorních vyšetření.

Chronická forma

• etiologie: nádorová onemocnění, rozsáhlé cévní malformace, autoimunitní choroby;
• rozvíjí se během dní až týdnů;
• klinicky bývá asymptomatická;
• diagnostika laboratorní vyšetření koagulace;
• může za určitých okolností přejít do akutní formy.

Klinický obraz

Kombinace defektu koagulace (snížená koncentrace prokoagulačních faktorů) s defektem primární hemostázy (trombocytopenie) vede k poruchám v následujcících orgánových systémech:

• Cirkulace: spontánní, těžce stavitelné krvácení, petechie a podkožní krvácení, difuzně lokalizované trombózy.
• Kardiovaskulární systém: hypotenze, tachykardie, rozvoj šoku.
• Nervový systém: ložiskové změny (následky mikroembolizace), poruchy vědomí.
• GIT: meléna, hematemeze.
• Urogenitální systém: hematurie, metroragie, oligurie.

Komplikace

Tento stav může být komplikovaný embolizacemi do různých orgánových systémů. Hlavně: ledviny (akutní renální selhání), plíce (ARDS), CNS (cévní mozkové příhody), cirkulace (rozvoj šoku).

Diagnóza

Přehled vyšetření hemostázy.

Schéma koagulace.

Pro diagnózu DIC neexistuje žádný přímý laboratorní test. Diagnózu je proto nutné určit dle anamnézy, klinického stavu pacienta a pomocných laboratorních vyšetření.

• vyšetření koagulace aPTT a PT je prodloužené resp. zvýšené,
• hladina antitrombinu III a faktorů V a VII je snížená,
• zvýšená koncentrace FDP (fibrin degradation products, FDP) a D-dimerů, specificita těchto testů je však limitována tím, že oba markery jsou zvýšené u stavů jako trauma, operace, trombembolismus,
• snížená koncentrace fibrinogenu,
• trombocytopenie.

Scoring pro diagnostiku DIC

Rizikové faktory	Sepse, trauma, gynekologicko-porodnické komplikace spojené s možným výskytem DIC
Laboratoř	Stanovení trombocytů, FDP´s, fibrinogenu, AT III, aPTT, PT
Scoring	Trombocyty > 100 0 bodů, < 100 1 bod, < 50 2 body Markery degradace fibrinu (FDP) bez elevace 0 bodů, mírná elevace 2 body, masivní elevace 3 body Prodloužené PT < 3 s 0 bodů, 3–6 s 1 bod, > 6 s 2 body Fibrinogen > 1g/l 0 bodů, < 1g/l 1bod

Skóre 5 a více spolu s rizikovými faktory svědčí pro DIC – skóring opakujeme denně

Diferenciální diagnóza

• jiné konsumpční koagulopatie,
• trauma, velké krevní ztráty, operace a následná náhrada ztrát (volumoterapie) spolu se zředěním koagulačních faktorů,
• trombocytopenie,
• hemolyticko uremický syndrom (HUS),
• idiopatická trombocytopenická purpura,
• heparinem navozená trombocytopenie.

Léčba

• Terapie primárního onemocnění – odstranění příčiny DIC.
• Stabilizace oběhu, adekvátní ventilační podpora, zajištění diurézy.
• Léčba koagulační poruchy – přerušení aktivace (antitrombin, heparin – u chronické formy) a doplnění chybějících složek s cílem dosáhnout účinných hladin koagulačních faktorů, fibrinogenu a trombocytů:
  • trombokoncentrát – k udržení počtu trombocytů optimálně > 50 × 10⁹/l;
  • čerstvá mražená plazma – při krvácivých projevech a prodloužení PT;
  • fibrinogen – při poklesu pod 1 g/l;
  • antitrombin – u chronické formy DIC, s cílem dosáhnout 100-120% hladiny antitrombinu III;
  • heparin – kontroverzní, používá se u chronické formy DIC;
  • aktivovaný protein C;
  • rekombinantní aktivovaný faktor VII.

Čerstvá mražená plazma obsahuje všechny pro- a anti-koagulační faktory (závisí ale na koncentracích těchto faktorů v plasmě dárce). FFP ale také obsahuje značné množství vody, albuminu a ostatních plazmatických bílkovin, proto může transfuze velkého množství plasmy vyvolat dekompenzaci především u kardiálně nestabilních pacientů. Někteří autoři však považují podání heparinu za sporné. Cave! Heparin nepodáváme krvácejícím pacientům. Heparin účinkuje pouze pokud je dostatečná plasmatická koncentrace AT III (více než 70 % normy). Proto je nutné znát jeho koncentrace a případně je doplnit infuzí. Speciální koncentráty koagulačních faktorů (PPSB) atd. – mohou znovu nastartovat koagulaci. Nepodáváme nikdy pokud je nedostatečná koncentrace AT III.